El Papel De Los TLR En La Activación De Neutrófilos

El papel de los TLR en la activación de neutrófilos

Los neutrófilos son las células efectoras inmunes innatas clave que son reclutados rápidamente a los sitios de infección e inflamación para proporcionar principios de defensa contra microorganismos invasores. Esta función se ve facilitada por la expresión de los receptores de tipo Toll (TLR) miembros de la familia de los neutrófilos, lo que permite el reconocimiento de un amplio repertorio de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y desencadena la respuesta a patógenos invasores. La activación de TLR conduce a importantes procesos celulares, incluyendo especies reactivas de oxígeno (ROS) de generación, la producción de citoquina y aumento de la supervivencia, todos los cuales pueden contribuir a la patogénesis de la inflamación crónica de señalización cuando se convierte en mal regulada. A su vez, la inflamación y el tejido lesión resulta en la liberación de ligandos de TLR endógenos, conocidos como patrones moleculares asociados daño-(DAMPs), que son una clase de rápido crecimiento de los estímulos inflamatorios potentes. DAMPS actuar en una forma autocrina, alertando a la gran cantidad de daño, pero también puede amplificar la inflamación que conduce a daño tisular adicional. Esta es una revisión reciente de la literatura sobre la función de TLR neutrófilos y la regulación durante la enfermedad, y proporciona una visión general de la zona recientemente emergente de las respuestas de neutrófilos a DAMPS.

Introducción

Inflamación neutrofílica es un componente esencial denuestra respuesta a los antimicrobianos, sin embargo, el potencial de esta respuesta inflamatoria que lleva a daño en el tejido local y la inflamación adicional también está bien descrita. Producido en alrededor de 108 células / min y que representa aproximadamente el 70% de las células blancas de la sangre circulante, neutrófilos representan nuestras "unidades de respuesta rápida" cuando se enfrentan a la infección. Una parte apical de esta respuesta es la detección de microbios invasores a través de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) por receptores de tipo Toll (TLR), que tanto la amenaza de decodificación (bacterias Gram-positivas o negativas, virus, hongos) y adaptar los necesaria respuesta a los antimicrobianos. Los neutrófilos expresan la mayoría de los miembros de la familia TLR, a falta de sólo los receptores intracelulares TLR3 y TLR7. Dado que los neutrófilos defienden principalmente contra las bacterias, es los TLRs situados en la superficie celular que son los más bien estudiado en neutrófilos TLR biología, sin embargo, los TLRs intracelulares también pueden desempeñar papeles importantes en las respuestas de patógenos. También ganando atención es la capacidad de TLRs para detectar moléculas endógenas nombre patrones moleculares asociados a daños (HUMEDECE), que son producidos por las células en respuesta a una lesión o infección.

Esta revisión tiene como objetivo poner de relieve la literatura reciente (por lo tanto, en algunas circunstancias críticas ocupar el lugar de las referencias originales) en funciónde TLR neutrófilos y la regulación durante la enfermedad, y proporcionar una visión general de las respuestas de neutrófilos a DAMPS.

TLRs superficie celular

TLR2 y TLR4 son los más estudiados de todos los TLRs neutrófilos, la mediación de respuestas a las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, respectivamente. TLR2 heterodimerises con TLR1 para detectar péptidos triacilados o TLR6 para detectar péptidos acilados, mientras que TLR4 recognisesthe componente lípido A de lipopolisacáridos (LPS). Los neutrófilos también expresan TLR co-receptores, incluyendo

CD14 andCD11b/CD18, que cooperan withTLR4 o TLR2 en la membrana plasmática. Por último, TLR5 reconoce flagelina bacteriana.

La ligación de los TLRs la superficie celular se ha demostrado tener múltiples y de gran alcance efectos sobre los neutrófilos, incluyendo la producción de citoquinas, especies reactivas de oxígeno (ROS) la generación, el cebado, la expresión del receptor y la fagocitosis. Un elemento especialmente crítico de la función de neutrófilos es la regulación de los neutrófilos vida. Los neutrófilos son células de vida corta y constitutivamente mueren por apoptosis, un mecanismo anti-inflamatorio de la eliminación de células. La inhibición de la apoptosis de los neutrófilos, por ejemplo, en el sitio de la infección, permite a estas células permanecen funcionalmente competente, sin embargo, esto también puede conducir a la liberación del contenido celular tóxicos y en última instancia, inflamación y lesión tisular. Incluso antes de su reconocimiento como un ligando TLR4, LPS era un mediador bien descrito de supervivencia de los neutrófilos. Hemos demostrado que en LPS hecho ejerce un efecto de supervivencia temprana (4 h), pero es un factor de supervivencia de los neutrófilos pobres en los puntos finales de tiempo (22 h), y proporcionado pruebas de que las observaciones anteriores relativas a LPS como un factor clave de supervivencia de los neutrófilos pueden haber sido , en parte, debido a los efectos indirectos sobre las células monocíticas presentar en cultivos de neutrófilos. Esto puede representar un mecanismo de protección que evita la generación de poblaciones de larga duración de los neutrófilos altamente activadas sino que también proporciona una función de monocitos / macrófagos en la regulación de la inflamación. Por otra parte, hemos demostrado que se requiere TLR4 y los componentes de señalización corriente abajo MyD88 y TIR-que contiene el dominio adaptador de inducción de interferón-b (TRIF) (véase la sección siguiente 'señalización de TLR') para la supervivencia temprana de los neutrófilos, lo que indica la señalización implica tanto brazos de theTLR4 vía. En apoyo de esto, TLR4 anticuerpos de bloqueo fueron eficaces en la reversión de supervivencia de los neutrófilos inducida por la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) líquido de lavado bronquial (BAL) in vitro. Esto sugiere que en la vida útil de neutrófilos aumentó observó en los pulmones de pacientes con EPOC puede ser, en parte, mediada byTLR4 agonistas.

TLRs intracelulares

Los TLRs intracelulares tienen que ver con ladetección de ARN y ADN patogénicos dentro del endolysosome principalmente. TLR3 detecta viral de doble cadena (ds) RNA, TLR7 y TLR8 reconocen viral monocatenario (ss) ARN, mientras que TLR9 detecta dinucleótidos CpG no metilados en ADN bacteriano. Los neutrófilos son sensibles a TLR8 andTLR9 ligandos, pero no responden a los activadores de TLR3 o TLR7. Agonistas de ssRNA virales que actúan a través de TLR8 se ha demostrado que inhiben la apoptosis de neutrófilos humanos, estimular la generación de citoquinas, inducir ROS y la desgranulación y el primer inflamatoria para la biosíntesis de lípidos mediador. Los neutrófilos también expresan constitutivamente otros receptores de reconocimiento de patrones antivirales intracelulares incluyendo ácido retinoico inducible gen-I (GAR-I) y la diferenciación del melanoma proteína asociada a 5 (MDA-5), que detectan la presencia de ARN de doble cadena. El ADN bacteriano activa los neutrófilos a través de TLR9, la mejora de la función fagocítica, causando la regulación de moléculas de adhesión, la generación de citoquinas (predominantemente interleucina (IL) -8 sino también IL-6 y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF alfa)), ROS y especies reactivas de nitrógeno (RNS ) síntesis y la supresión de la apoptosis de neutrófilos.

TLR señalización

Dadas las limitaciones de estudiar las vías intracelulares en los neutrófilos humanos primarios, las complejas vías de señalización de TLR se han estudiado ampliamente en otras células y son el objeto de muchas revisiones elegantes. En breve, la iniciación de laseñalización a través de la dimerización de unión / ligando del receptor es seguido por el reclutamiento adaptador, que divide más o menos señalización de TLR en dos vías distintas. La vía dependiente de MyD88 es utilizada por todos los TLR, con la excepción de TLR3, y conduce a la activación del receptor de interleucina-1 quinasa asociada (IRAK) de la familia de las quinasas y posteriormente receptor de TNF factor asociado (TRAF6) y TRAF3. Señalización de TLR2 y TLR4 señalización requieren, además, el adaptador de puente Toll-receptor de interleucina-1 (TIR) proteína adaptadora que contiene el dominio (TIRAP) / MyD88 adapterlike (Mal) para enlazar los receptores a los MyD88. La vía dependiente de TRIF es utilizado por TLR3 y TLR4 a través de la molécula adaptadora TRIF relacionada con adaptador de puente (TRAM), y conduce directamente a la activación de TRAF3 y TRAF6. Ambas vías en última instancia, resultar en la translocación nuclear de uno o más factores de transcripción (factor de predominantemente nuclear (NF)-kB, la proteína activada por mitógeno (MAP) quinasas y los factores reguladores de interferón). Activación del factor de transcripción conduce a la expresión de las proteínas efectoras, en particular, citocinas y quimiocinas. Aunque hay mucho en común entre la vía de señalización, diferentes ligandos activan múltiples vías en diferentes tipos de células que permiten una respuesta celular altamente adaptado.

La función de un número de estos miembros dentro de la vía de señalización de neutrófilos ha sido confirmado utilizando origen naturalo de laboratorio generado gen knockouts. Por ejemplo, los neutrófilos humanos primarios de las personas con una deficiencia IRAK4 autosómica recesiva han proporcionado información sobre el papel de esta quinasa en la fagocitosis, quimiotaxis y ROS generation.IRAK4

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