El descubrimiento de los GPCR

“TODO SOBRE EL DESCUBRIMIENTO DE LOS GPCR”

Robert Lefkowitz y su estudiante, Brian Kobilka, fueron ganadores del Premio Nobel de Química 2012, por su trabajo en una de las clases más relevantes de proteínas en los organismos vivos, los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Ahora bien, es importante saber ¿Qué son los GPCR?, los receptores acoplados a proteína G son un conjunto ingenioso de operadores en un sistema que funciona de forma modular en todos los organismos multicelulares que hacen posible que nuestra única parte de nuestro cuerpo entienda lo que está pasando en otra parte de esta y así enviar señales para decir qué hacer con respecto a ello. Desde un punto de vista más químico, son tanto guardianes como mensajeros moleculares de la célula, transmitiendo señales de adentro hacia afuera, estas señales pueden consistir en una sensacional variedad de estímulos, desde fotones (luz) hasta neurotransmisores y hormonas. Recalcar que intervienen prácticamente en todos los procesos fisiológicos importantes, desde la función del sistema inmunológico hasta el gusto, el olfato y la respuesta de lucha o huida en los seres humanos. La gama de estímulos y moléculas a los que responden los GPCR es notable y su papel en el funcionamiento de la vida es incuestionable (1,2).

Ya sabiendo que son y la importancia que tiene esta, ¿Por qué se hacía tan complicado saber más de los GPCR? Desafortunadamente, durante mucho tiempo, no fue posible estudiar la estructura detallada de los GPCR debido a las grandes dificultades para cristalizarlos. Como sabemos, los GPCR son proteínas de membrana, cualquier intento de sacarlos de la membrana destruiría rápidamente su integridad; en palabras sencillas, es como intentar estudiar un embrión delicado sacándolo del útero. Además de otros factores, como los seis bucles que poseen y que son particularmente flexibles, era un desafío precisarlos; por otro parte, los GPCR también pueden existir en dos estados, un estado activo y un estado inactivo, y cristalizar el estado activo resulta una tarea temible debido a su inestabilidad (2).

Sin embargo, a partir de los años 80, Robert Lefkowitz fue pionero en el estudio moderno de los GPCR al clonar y secuenciar primero los genes de los BAR. Al hacer esto, Lefkowitz hizo la observación crucial de que todos los genes eran similares a los de las rodopsinas, GPCR que detectan la luz. Esto estableció la estructura transmembrana común de todos los GPCR. Además, su grupo también estableció una variedad de técnicas para manejar el BAR. Lefkowitz también fue el primero en identificar las arrestinas que son responsables de la desregulación y el control de GPCR. En un sentido amplio, se le puede considerar el padre de la investigación moderna de GPCR (2).

Aparentemente, la gran emoción de Lefkowitz debe haberse transmitido a su estudiante Brian Kobilka, que logró observar la estructura interna y el funcionamiento del BAR (receptor beta-adrenérgico) con un detalle exquisito y sin precedentes.  En la última década, comenzando con el primer cristal en 2007, el grupo de Kobilka ha proporcionado un asombroso conjunto de conocimientos sobre la estructura de GPCR a través de la cristalografía. Su “as bajo la manga'' ha sido el BAR ya que sirvió como “organismo modelo” para los GPCR. Asi mismo, el avance fue posible gracias a la manipulación detallada, el ensayo y error y la gran persistencia. Finalmente, el grupo de Kobilka dio el golpe de gracia en 2011 cuando publicaron la primera estructura de un GPCR unido a una proteína G. Esa estructura ha dado lugar nuevamente a una comprensión a nivel atómico de la función de GPCR, incluido el movimiento de las hélices y bucles cruciales. Estos avances han abierto el camino no solo para una disección detallada del mecanismo de la función de GPCR, sino también para el diseño de fármacos basado en la estructura (1,2). 

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