Enfermedad De Alzheimer Y Biomarcadores

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)

La enfermedad de Alzheimer (EA) es solo un tipo de las demencias existentes, caracterizada por deterioro de la memoria, cambio de personalidad, atención, planificación y pensamiento abstracto. Es la segunda demencia de mayor incidencia a nivel mundial actualmente, siendo más frecuente en los países industrializados. Países como el Reino Unido (RU) registraron 800,000 pacientes con demencia en 2012, de los cuales 11,500 son afroamericanos y se espera para el 2021 más de un millón de personas con la enfermedad; mientras que en Estados Unidos (US) ha estimado 5.4 millones de personas con EA en 2012. 1, 2, 3, 7

Esto lo coloca como un problema de salud pública; por lo que los esfuerzos en investigación no solo se centran en comprender la fisiopatología de la enfermedad, sino que además también se busca el diagnostico precoz para la aplicación de un tratamiento adecuado y efectivo. La EA se caracteriza por presencia de placas neuriticas de Amiloide-β (Aβ) y marañas neurofibrilares de proteína tau y actualmente se ha incluido la activación de la microglía; en base a estas características se han hecho esquemas de diagnóstico para la enfermedad, sin embargo cuando es detectable estas alteraciones el desarrollo de EA es muy avanzado.61, 26 Por lo que actualmente se busca un diagnostico precoz para EA más sensible y especifico, contemplando una mayor cantidad de aspectos de dicha enfermedad como la neuroinflamación, implicación vascular, genética, autoinmune, glicosilación.

Anatomía Patológica y fisiopatología

La enfermedad fue descrita por primera vez en 1906 por el Dr. Alzheimer, quien documento los signos, síntomas y las características patológicas de las placas neuriticas, así como la degeneración cerebral; dichos hallazgos fueron descritos estructuralmente hasta los años 60´s por microscopia electrónica como placas de Aβ; conjunto a este descubrimiento se encontraron las marañas filamentosas de proteína tau hiperfosforilada en la misma década; el Aβ fue asociado al gen de proteína precursora de amiloide (APP) en los 90´s cuyo loci se encuentra en el cromosoma 21, junto a este gen se ha encontrado correlación con los genes presenilina (PSEN1 y 2) (Alzheimer familiar o hereditario, que representa aproximadamente el 5% del total de los casos de la EA) y recientemente el gen de la apolipoproteína E4 (APO ε4); así como polimorfismos de los gene CR1, SORCS1, PICALM y otra variedad de polimorfismos relacionados a interleucinas, sin que ninguno de estos polimorfismos represente la etiología de la enfermedad al no afectar a más de un 10% de las personas con EA.1, 43, 63, 59, 12, 37

El beta amiloide es una proteína de 39-42 amino ácidos cuyos remanentes en exceso se depositan 29en dímeros, aligoneros y fibras, formado de la proteína precursora del amiloide (APP) la cual es recortada por efecto de α, β y γ secretasa generando diferentes longitudes del amiloide; hasta el momento se sabe que modificaciones asociadas a mutaciones en el gen de APP genera sobreproducción de isoformas largas a 40-42, cuyos residuos peptídicos aceleran la formación de las placas neuriticas.58, 29

Respecto a la proteína tau, la cual es parte de la familia de proteínas asociadas a microtubulo, asociada a la estabilización de los monómeros de tubulina del citoesqueleto de la neurona (axones principalmente) y a otras funciones como regular el transporte de organelos en el axón, donde un incremento en la proteína impediría el transporte en dirección distal; también la proteína tau interacciona con la membrana plasmática y con la actina, las proteínas quinasas y fosfatasas. La formación de proteínas tau aberrantes genera marañas neurofibrialres como inclusiones intraneuronales, lo cual es un dato característico de la EA. Esta agregación se encuentra principalmente en el hipocampo y corteza entorrinal en fases iniciales y con progresión a las áreas temporal, parietal y corteza frontal.29

La proteína tau recientemente ha ido ganando mayor importancia, esto en relación a los descubrimientos hechos con relación a sus modificaciones post transcripcionales en relación a las 6 isoformas obtenidas a través del splicing de los exones 2,3; además de las modificaciones por glicosilación (O-linked N-acetyl, Ser/Thr phospphorylation, O-GlcNAc) y el tener 84 puntos de fosforilación. Recientemente se le ha encontrado en receptores NMDA en las dendritas a través de sus N-terminales, por lo que se ha planteado un modelo de interacción de los fragmentos del amiloide y la proteína tau con los receptores NMDAR causando excitotoxicidad. 38, 29

Diagnostico actual

Actualmente el diagnostico se centra en tres partes: evaluación neuropsicológica, biomarcadores en LCE e imagen característica. Dentro del área de biomarcadores se encuentran actualmente solo dos validados para el estudio de la EA:

+Aβ-42

+Proteína tau

Recientemente ha existido un auge por la detección de Aβ en sangre como posible marcador de EA, sin embargo tanto el amiloide como la proteína tau presentan ciertos inconvenientes para ser posibles marcadores de la enfermedad, algunos de los cuales son:

1) Debido a que ambos marcadores se encuentran en personas sanas a partir de los 30 años, siendo más alto siempre proteína tau que el Aβ.19

2) Existen otras patologías que expresan las mismas proteínas en otras enfermedades como la miositis por cuerpos de inclusión (IBM), o liberación de restos amiloideos por la vasculatura periférica, en total se tienen asociadas 140 enfermedades; de esta forma la medición en sangre o extracerebral de la proteína tau o de Aβ no es especifica. 51

Ante la necesidad de contar con criterios homologados para el diagnóstico de la enfermedad y esto no varié en cada país, se planteó con base a los marcadores y estudios de imágenes establecer criterios que sirvan de diagnóstico para la EA, el origen de estos criterios fue en 1984 creados por National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke y la Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (ahora conocido como Alzheimer's Association), los cuales solo se basaban en test neuropsicológicos con el diagnóstico definitivo a través de biopsia cerebral ya sea en personas vivas o en la necropsia, además de la exclusión de otras enfermedades apoyados de estudios de gabinete como el electroencefalograma.44 Dichos criterios fueron actualizados 27 años después, en los cuales se establecen criterios basados en los biomarcadores antes mencionados (que son los mecanismos de lesión de la enfermedad), estudios de imagen y la evaluación neuropsicológica mediante el test Minimental; con estas herramientas los nuevos criterios clasifican a los sujetos con demencia en 6 grupos diferentes en base a el tipo de marcadores o estudios empleados para el diagnóstico sin poseer algún criterio que marque un diagnóstico definitivo que no sea mediante la biopsia. 45

Sin embargo como es sabido los criterios se basan en marcadores probados o estudiadas previamente; esto nos muestra el problema del diagnóstico en fases tempranas de la EA, es decir que no es actualmente posible hacer un diagnóstico de la enfermedad a menos que la enfermedad este instaurada y esto representa un estadio de la EA donde los tratamientos disponibles ven disminuido su efecto. Lazarcky realizo una propuesta sobre el problema de diagnóstico de EA en fases tempranas donde actualmente no se tiene marcadores específicos actuales, en su propuesta integra el uso de estudios de imagen y estudios neuropsicológicos (Fig. 1).39

Fig. 1: Propuesta de estadios preclínicos y prodrómicos del AD

Respecto al esquema de Lazarcky se tiene la definición de mild cognitive impairmente (MCI), la cual fue desarrollada a mitad del siglo pasado y se define por la característica clínica de problemas de memoria sin presencia de demencia, pero con potencial de desarrollar demencia en algún momento de su vida. 39, 46 Sin embargo ante la dificultad de establecer si este estadio MCI convertirá en EA a futuro u otro tipo de demencia, no ha facilitado el diagnostico de EA, además esto dificulta la estandarización de los criterios para diagnóstico de MCI dando paso a diferentes clasificaciones de MCI como la de López et al o Winbland.40, 67. Además de la necesidad de otros marcadores en líquido cefaloespinal (CSF) para el diagnóstico de probable EA (respecto a los criterios del 2011) como lo plantea Molinuevo, los cuales pueden contraponerse a los criterios utilizados para el diagnóstico de MCI. Para el diagnóstico de la EA, MCI y el modelo de Lazarcky recurren al aporte de la neuropsicología, siendo esto posible a través de la aplicación de pruebas denominadas test neuropsicológicos para evaluar habilidades cognoscitivas; sin embargo pese a las diferencias entre los tres diagnósticos, actualmente las pruebas validadas para la EA y MCI son las mismas, las cuales son: Mini-Mental State Examination (MMSE), Mini-Mental State Examination modificado (3MS) y Clinical demential rating scale (CDR). 39, 62, 32, 49, 33

Nuevos Biomarcadores

Sin embargo múltiples hallazgos han dado pauta a una carreara en la búsqueda de marcadores más específicos y sensibles para el diagnóstico de la EA; estos marcadores no forzosamente implican el estudio de las lesiones neurológicas como fue mostrando en 1987 cuando se demostró menor viscosidad de membrana de las plaquetas mediante el estudio de fluorescencia del difenilhexatrieno en comparación con personas sanas o demencia vascular y el planteamiento el mismo año que diferencias en la fluidez de membrana de células con probable EA y demencia podría encontrarse también en hepatocitos,

...