Esteroides

ESTEROIDES

• Colesterol circulante y esteres de colesterol captados por medio de las vías del receptor de lipoproteína de baja densidad y de lipoproteína de alta densidad
• Colesterol endógeno liberado de las reservas de éster de colesterol por medio de la activación del colesterol esterasa
• Colesterol endógeno obtenido de la síntesis de novo

No se han definido del todo los mecanismos por los que ACTH estimula la translocación de colesterol a la matriz interna de la mitocondria. Interviene en forma esencial en la liberación del colesterol una fosfoproteína de 37 000 daltones, llamada proteína esteroidogenica reguladora aguda.

El receptor nuclear NR5A1 (factor esteroidogeno 1), un factor de transcripción necesario para el desarrollo de la corteza suprarrenal y para la expresión de gran parte de las enzimas esteroidogenas.

Regulación

Eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales. La rapidez de la secreción de glucocorticoides depende de fluctuaciones en la liberación de ACTH por las células corticotropas de la hipófisis. Dichas células son reguladas por la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing-hormone) y la arginina vasopresina (AVP, arginine vasopressin), hormonas peptídicas liberadas por neuronas especializadas de la porción endocrina del hipotálamo, que a su vez son reguladas por neurotransmisores del SNC.

Los tres mecanismos característicos de regulación del eje HPA son el ritmo diurno de la esteroidogénesis basal, la regulación por retroalimentación negativa por parte de los corticoesteroides suprarrenales e incrementos notables en la esteroidogénesis en respuesta a estrés.

El ritmo diurno depende de centros neuronales superiores en respuesta a los ciclos de sueño y vigilia, de modo que las concentraciones de ACTH alcanzan su máximo en las primeras horas de la mañana y hacen que los valores de glucocorticoides circulantes lleguen a su punto más alto cerca de las 8:00 am.

Hay regulación por retroalimentación negativa y es el principal mecanismo que conserva las concentraciones de glucocorticoides circulantes dentro de límites apropiados. El estrés puede rebasar los mecanismos normales de control por retroalimentación negativo y ello ocasiona incrementos extraordinarios en las concentraciones plasmáticas de corticoesteroides.

Una vez que CRH es liberada hacia el plexo hipofisario es transportada en el sistema porta hasta la adenohipófisis, en donde se une a receptores específicos de membrana que están en las células corticotrópicas. Con la unión de la hormona a su receptor éste activa la vía de Gs-adenililciclasa-AMP cíclico dentro de las células mencionadas, y al final estimula la biosíntesis y la secreción de ACTH. Se producen también CRH y péptidos similares a CRH, llamados urocortinas en otros sitios que incluyen la amígdala y el rombencéfalo, intestino, piel, suprarrenales, tejido adiposo, placenta y sitios adicionales en la periferia.

El receptor clásico de CRH, llamado ahora CRF1 pertenece a la clase II de la familia de receptores acoplados a proteína G, que incluye los receptores para calcitonina, hormona paratiroidea, hormona liberadora de hormona del crecimiento, secretina, glucagon y péptido similar a glucagon.

Un segundo receptor de CRH llamado CRF2 comparte comparte 70% de la homología a nivel de aminoácidos, y se diferencia del receptor CRF1 por sus especificidades de unión a CRH y las urocortinas. En ratones, el receptor CRF2 antagoniza los efectos mediados por el receptor CRF1, y así integra una red nerviosa muy compleja que modula la respuesta adaptativa al estrés (Bale y Vale, 2004).

* Con valores menores de cortisol, el receptor de mineralocorticoides (MR, mineralocorticoid receptor), que tiene una mayor afinidad por los glucocorticoides que los receptores para glucocorticoides (GR, glucocorticoid receptors) clásicos, es el tipo principal de receptores ocupado. Conforme aumentan las concentraciones de glucocorticoides y se satura el MR, se ocupan cada vez más los GR. 

Los dos receptores (MR y GR) al parecer controlan la actividad basal del eje HPA, en tanto que la inhibición por retroalimentación por parte de los glucocorticoides afecta predominantemente a los GR.

En la hipófisis, los glucocorticoides actúan por medio de GR para inhibir la liberación de ACTH desde las células corticotropas y la expresión de POMC. Los efectos mencionados son rápidos (segundos a minutos) y lentos (requieren horas e incorporan cambios en la transcripción génica mediada por GR).

ESTEROIDES CORTICOSUPRARRENALES

Cortisol (hidrocortisona) es el principal glucocorticoide, y la aldosterona el mineralocorticoide más importante.[pic 1]

Funciones fisiológicas y efectos farmacológicos

Los corticoesteroides tienen innumerables y amplios efectos que incluyen alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos; conservación del equilibrio hidroelectrolítico y de la función normal del aparato cardiovascular, del sistema inmunitario, los riñones, músculo estriado, sistema endocrino y sistema nervioso. Además, le brindan al organismo la capacidad para resistir situaciones de estrés, como estímulos nocivos y cambios ambientales.

Mecanismos generales de los efectos de los corticoesteroides

Los corticoesteroides se ligan a proteínas receptoras específicas en tejidos efectores para regular la expresión de los genes que reaccionan a ellos y de este modo cambiar las concentraciones y la disposición de proteínas sintetizadas por los tejidos efectores.

Como secuencia del tiempo necesario para modular la expresión génica y la síntesis de proteínas, muchos de los efectos de los corticoesteroides no son inmediatos, y se manifiestan después de varias horas. Este hecho asume importancia clínica, porque por lo regular se advierte un retraso antes de que se manifiesten los efectos beneficiosos de la corticoterapia.

Los corticoesteroides actúan predominantemente al intensificar la transcripción génica.

Receptores de glucocorticoides

Los receptores de corticoesteroides pertenecen a la familia de receptores nucleares de factores de transcripción que traducen los efectos de diversos ligandos hidrófobos pequeños, incluidas las hormonas esteroideas, la hormona tiroidea, la vitamina D y los retinoides.

Los receptores en cuestión comparten dos dominios perfectamente conservados: una región de 70 aminoácidos, aproximadamente, que forma dos dominios de unión con cinc llamados dedos de cinc, esenciales para la interacción del receptor con secuencias específicas de DNA, y una región en la terminación carboxilo que interactúa con el ligando (dominio de unión con ligando).

...