Introducción Farmacogenética y Farmacogenómica

Farmacogenética y farmacogenómica

5º Biotecnología y Farmacia

Tema 1. Introducción a la farmacogenética y farmacogenómica

Farmacogenética: estudia como el gen se relaciona con la variabilidad de responder fármaco.

Farmacogenómica: cómo la interacción de genes o genoma completo puede dar la información de variación de respuesta ya que esta es más compleja.

Se considera que la respuesta farmacoterapéutica es un fenotipo dependiente tanto de la carga genética (no cambia a menos de que ocurran mutaciones, separación de cromátidas durante la meiosis (heredables)🡪 estudios familiares) del individuo como de su interacción con el ambiente. Es decir, la respuesta de un individuo a un fármaco determinado depende de la interacción entre factores genéticos y factores ambientales.

¿Cuánto contribuye la genética?

Estudios familiares. Administración de un mismo fármaco (antipirina) a gemelos (identical twin pairs) y mellizos (fraternal twin pairs), y comparación de la vida media del fármaco.

Conclusión: de acuerdo a estudios familiares, se concluye que los factores genéticos son los que contribuyen en mayor medida a la variación en las tasas metabólicas entre individuos para un gran número de fármacos (Vesell, 2000).

Conceptos de farmacogenética y farmacogenómica

El cuidado de la salud (la asistencia sanitaria) está evolucionando hacia un enfoque cada vez más individualizado: “medicina personalizada”.

La farmacogenética y la farmacogenómica son disciplinas enfocadas al estudio del impacto que ejerce la genética sobre la respuesta terapéutica:

•Farmacogenética: se refiere al estudio de cómo un determinado gen influencia o determina la respuesta terapéutica a un fármaco concreto.

•Farmacogenómica: se refiere al estudio de cómo sistemas de muchos genes dan lugar a respuestas terapéuticas complejas.

La farmacogenética y la farmacogenómica serán claves en el futuro desarrollo de la medicina personalizada.

En sentido amplio, también se puede definir la farmacogenética como la disciplina orientada al estudio de las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a fármacos, tanto a nivel de eficacia como de seguridad.

Su principal objetivo es el desarrollo de la medicina individualizada, para poder:

• optimizar la eficacia de los fármacos,
•  limitar su toxicidad,
• reducir los costes,
• mejorar la calidad de la asistencia sanitaria.

Según esta definición, la farmacogenética incluiría la farmacogenómica, que es la disciplina que se sirve de herramientas de análisis de todo el genoma para estudiar los determinantes multigénicos de la respuesta farmacoterapéutica.

Hasta hace pocos años, el enfoque adoptado por la farmacogenética era el de la genética clásica: del fenotipo al genotipo: Los pacientes no respondedores o que sufrían efectos adversos eran comparados con individuos con una respuesta normal al fármaco en estudio, para identificar la base farmacológica de la respuesta alterada.

¿Componente heredado responsable de la respuesta alterada?: estudios familiares.

Con el desarrollo de las herramientas genómicas: enfoque propio de la genética inversa: del genotipo al fenotipo: es posible identificar polimorfismos genómicos que sirvan como el punto de partida para analizar si la variabilidad genómica se traduce en variabilidad fenotípica en lo que a respuesta terapéutica se refiere. Con ello se permite identificar como una población respondería a un fármaco antes de administrarlo.

¿Qué ventajas aportan los estudios en la practica clínica?

Una de las principales ventajas de estudiar el genotipo es que éste no varía a lo largo de toda nuestra vida, y por tanto sólo es necesario determinarlo una vez.

Buscamos con estos estudios reducir o no los grupos que no aceptan el fármaco o ampliar el rango poblacional de acción del fármaco:

• Disminuir las reacciones adversas de los grupos poblacionales más negativos, haciendo el fármaco más seguro.
• Ajustar la dosis para disminuir los efectos secundarios.
• Una elección más segura del fármaco,
• Un mejor cumplimiento del tratamiento
• Una mayor probabilidad de éxito terapéutico,
• Disminución del coste para el sistema sanitario.

Los avances en farmacogenética ofrecen así mismo un mecanismo que permite prescribir fármacos apartándose del empirismo, y no sólo identificar el mejor medicamento, sino también realizar recomendaciones de la dosis más segura y efectiva según el genotipo individual de cada paciente.

Esto reducirá sustancialmente la necesidad de hospitalización y los costes asociados.

Historia

Era pre-genómica: se pensaba que la variación genética interindividual era relativamente infrecuente. La capacidad de determinados rasgos heredados de determinar la respuesta farmacoterapéutica se había demostrado sólo para unos pocos ejemplos.

Desde un punto de vista histórico: ciertos fenotipos graves (severos) inducidos por el tratamiento con determinados fármacos, normalmente muy poco comunes, servían de punto de partida para investigar y documentar fenotipos farmacogenéticos.

Ejemplos: base genética descrita en la primera mitad del siglo XX: bloqueo neuromuscular prolongado tras tratamiento con succinilcolina; neurotoxicidad tras terapia con isoniazida; o metahemoglobinemia en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Años 70 y 80 del siglo XX: se establece la relación entre los efectos hipotensivos exagerados tras la administración de debrisoquina con una deficiencia en la isoenzima 2D6 del citocromo p450 de herencia autosómica recesiva

¿Diversidad genética interindividual?

Si comparáramos la secuencia de nucleótidos del DNA de dos individuos, hallaríamos una diferencia cada 300 a 1000 pares de bases, aproximadamente, con millones de polimorfismos de un único nucleótido (SNPs= single nucleotide polymorphisms) en el genoma completo, es la sustitución de un único nucleótido.

SNPs= sustituciones de un único par de bases, con una frecuencia en la población igual o superior al 1%.

La farmacogenética moderna se encarga de elucidar cuáles de estas variantes o combinaciones de variantes tienen una consecuencia funcional en relación a los efectos causados por los fármacos.

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