Mitocondrias¿caballo de troya?

Las amenazas a la integridad de un organismo causan inflamación. La respuesta está altamente conservada y es esencial: la inflamación defectuosa o desregulada suele ser incompatible con la supervivencia. Sin embargo, la inflamación es arriesgada. Los leucocitos reclutados para combatir los microbios causan un daño colateral que a menudo es más severo que el provocado originalmente por el patógeno. Además, la inflamación tiene lugar incluso en pacientes con lesiones de tejidos estériles tales como trauma e isquemia-reperfusión.

El precio que los pacientes pagan por la inflamación en estas condiciones suele ser alto. Un estudio reciente de Zhang y sus colegas1 revela detalles de este intercambio. En resumen, el sistema inmune reconoce las mitocondrias liberadas de los tejidos en proceso de extinción como las bacterias que alguna vez fueron (las mitocondrias), y moviliza su potencial destructivo para limitar su proliferación y detener una invasión poco probable. Este "malentendido" trágico podría tener un papel en varias enfermedades humanas, llevando a la inflamación en condiciones tan diversas clínicamente como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica postraumática, infarto de miocardio, isquemia cerebral y autoinmunidad sistémica y de órganos.

El sistema inmune innato es muy efectivo para reconocer patógenos. Este reconocimiento se logra a través de la identificación de "etiquetas" moleculares, denominadas patrones moleculares asociados a patógenos, que "etiquetan" microbios y no células huésped. Dada la enorme presión evolutiva, parece probable que estos patrones sean críticos para la capacidad del microbio para sobrevivir o infectar.2 Ejemplos de patrones moleculares asociados a patógenos son la formil metionina y las proteínas bacterianas formiladas, que son se sintetizan por bacterias y son potentes estímulos para la atracción y activación de leucocitos. De manera similar, los dinucleótidos de citosina-fosfato-guanina (CpG) no metilados son comunes en el ADN microbiano. 1

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y provocar respuestas inflamatorias e inmunoestimuladoras.

Los receptores dedicados de reconocimiento de patrones dotan a las células inmunes (neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y mastocitos) de la capacidad de reconocer microbios; el receptor tipo peaje intracelular 9 (TLR9), por ejemplo, identifica ADN microbiano en el compartimiento endosomal. Los receptores de reconocimiento de patrones codificados en línea de la línea germinal no están distribuidos por clones. Todas las células que las expresan identifican inmediatamente los microbios que expresan patrones moleculares asociados a patógenos como una amenaza potencial. Ini- cian inflamación, crean citoquinas y quimiocinas, que alertan y atraen a otros leucocitos, concentrando así su potencial destructivo en el lugar de la infección.

Las mitocondrias son organelos unidos a la membrana que producen energía en prácticamente todas las células eucariotas. Han evolucionado a partir de un endosimbionte alfa-proteobacterium (un pariente de brucella y rickettsia). Las mitocondrias tienen su propio ADN, enriquecido en secuencias hipometiladas que contienen CpG, que se duplica cuando las mitocondrias se dividen. El origen de la célula eucariota sigue siendo controvertido, y las formas de transición entre procariotas y eucariotas no se han documentado persuasivamente.3 La amalgama de dos procariotas o la amalgamación de un procariota con una célula precursora eucariota son posibles escenarios. De todos modos, la fusión se habría producido mucho antes de la existencia de un sistema inmune, que por definición es una característica exclusiva de los organismos multicelulares.

Zhang et tal. razón por la cual, en virtud de su origen evolutivo, las mitocondrias pueden ser reconocidas por receptores de reconocimiento de patrones y, por lo tanto, pueden iniciar la inflamación. Es poco probable que este evento ocurra en tejidos sanos, en los que se encuentran las mitocondrias unidas a la membrana

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TNF-α Interleucina-6

Figura 1. Señales de peligro mitocondriales. Las moléculas mitocondriales comparten varias características con moléculas microbianas. Por ejemplo, las proteínas mitocondriales, como las proteínas bacterianas, están formiladas en sus extremos amino. Zhang et al.1 observaron recientemente que la inyección intravenosa de proteínas formiladas mitocondriales en ratones activa los neutrófilos en la sangre, lo que los lleva a extravasarse y migrar a órganos periféricos. Las secuelas incluyen características clave de la lesión pulmonar aguda, como la liberación de proteasas y otros restos tóxicos que dañan el endotelio del vaso, con pérdida de la función de barrera y edema. DAMP denota el patrón molecular asociado al daño, el patrón molecular asociado con el patógeno PAMP, la célula polimorfonuclear PMN, el receptor de reconocimiento de patrón PRR y el factor de necrosis tumoral α del TNF-α.

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