¿Qué rol cumplen IFN-γ y TNF sobre los macrófagos?

5. ¿Qué rol cumplen IFN-γ y TNF sobre los macrófagos?

El interferón gamma (IFN-γ): Esta “linfocina” estimula la actividad tumoricida inespecífica de los macrófagos, inducía o incrementaba las reacciones citocidas contra microorganismos intracelulares y generaba un aumento en la expresión de antígenos del complejo mayor de histocomplatibilidad clase II (MHC II) en la superficie celular. El descubrimiento de que las células T contribuían a la AM, elaboraba citocinas, y la identificación del IFN-γ como la citocina capaz de activar al macrófago, contribuyó al establecimiento posterior del concepto de que la calidad e intensidad de la AM dependía de la naturaleza de las señales generadas por el inductor y de la citocina moduladora. Se definieron entonces dos estados de activación, en el primero de ellos, iniciador, los macrófagos exhibían un aumento en la expresión del MHC II, la presentación antigénica y el consumo de oxígeno en respuesta al IFN-γ.

Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α): Son considerados como inductores de este estado (activación de macrofagos), pues podían estimular también a los macrófagos para controlar el crecimiento bacteriano y presentar funciones tumoricidas. Los macrófagos en un estado iniciador respondían a un estímulo secundario para alcanzar un segundo estado de activación denominado completo, definido por un alto consumo de oxígeno, la inhibición de parásitos intracelulares facultativos, la lisis de células tumorales y una máxima secreción de mediadores de la inflamación, que incluían el TNF-α, la prostaglandina 2 (PGE2), IL-1α e IL-6, productos reactivos del oxígeno (ROIs) y el óxido nítrico (ON).

RESUMEN:

Como sabemos las células dendríticas tienen la capacidad de participar en la inmunidad innata y adaptativa pero no son ajenas a la evasión inmune de los tumores, el conocimiento de estos procesos leva a generar in vitro prospectos de vacunas celulares contra canceres.  

Las células dendríticas capturan antígenos a través de endocitosis o fagocitosis, usando vías endógenas y exógenas del MHC I o II estas también producen varias citoquinas y quimioquinas IL12, IFN-y, CCL5, que tienen funciones inmunoreguladores, estimulando linfocitos T.

Todavía no se conoce la perfección la respuesta antitumoral, la inmunoredacción explica tres fases de evolución de las células cancerigenas en relación al sistema inmune: eliminación, el sistema inmune detecta y elimina el tumor, el equilibrio, las células tumorales mantienen un equilibrio dinamico con las células de defensa, pero las tumorales empiezan a generar variantes como la presentación de antigenos tumorales (CPA), variantes como el VEGF (Factor de crecimiento endotelio vascular) que inhibe la maduración de celulas dendriticas y incrementa la proliferación de CD34 (relacionado con células tumorales, endotelio) y la última fase es el escape, las variantes de las células tumorales crecen indiscriminadamente hasta ser clinicamente detectable.

Estudios en cancer de mama, se nota que las células dendríticas miloides estan disminuidas y no producian IL-12 (citosina proinflamatorias y activa células T). Con esto se requiere sacar una vacuna DC in vitro y reinoculada al mismo sujeto para evitar mecanismos inmunes que muestran los tumores y burlan la inmunovigilancia.

En pruebas se quizo introducir antigenos tumorales ex vivo a las células dendritcas, a partir de celulas de sangre periférica o médula osea, para luego inocular al mismo sujeto para que estimule a los linfocitos T y otras células tumorales. Existen variantes de esta vacuna de células dendriticas como:

• Presentación cruzada (MHC-i y II), antígenos provenientes del lisado tumoral y del ARNm del tumor.
• Contrasducción de estas células dendríticas con genes antígenos tumorales o citoquinas como la IL-12.
• Generación de hibridores por fusión entre células y células dendríticas.

La única vacuna celular autóloga que fue aprobada Sipuleucil T en Estados Unidos, elaborado de PBMC de pacientes con cáncer de próstata, para luego ser inoculados.  

Comentario:

Las células dendríticas son “presentadoras profesionales de antígenos”, y juegan un papel clave en el inicio y en la regulación de la respuesta inmunitaria. Se localizan en todos aquellos sitios del organismo que pueden servir de puerta de entrada a los antígenos. Se encuentran en la sangre, el tejido linfoide, el intestino, el pulmón, el hígado y la piel, entre otros órganos, y ejercen una función de estimulación inmunológica al captar antígenos y presentarlos a los linfocitos, los cuales se activan para producir la respuesta inmunitaria. Además, su función es crucial en la inducción de la tolerancia inmunológica. Son numerosos los estudios orientados a aprovechar la capacidad terapéutica de las células dendríticas para modular la respuesta inmunitaria, ya sea generándola, aumentándola o evitándola. Se han empleado experimentalmente en estrategias de vacunación para inducir una respuesta antitumoral específica mediada por linfocitos T; recientemente, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó la primera vacuna desarrollada a partir de células dendríticas como tratamiento para el cáncer en humanos. También, se ha demostrado experimentalmente que diversos factores pueden inducir la producción de células dendríticas ‘tolerogénicas’, las cuales tienen aplicación en inmunoterapia para enfermedades inmunológicas y en el trasplante de órganos.

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