Quinolinas e Isoquinolinas: Reacciones y Síntesis

9

Quinolinas e Isoquinolinas: Reacciones y Síntesis

[pic 1]

La quinolina es un líquido de alto punto de ebullición; la isoquinolina es un sólido de bajo punto de fusión; cada uno tiene un olor dulce. Ambas bases se conocen desde hace mucho tiempo: la quinolina se aisló por primera vez del alquitrán de hulla en 1834, la isoquinolina de la misma fuente en 1885. Poco después del aislamiento de la quinolina del alquitrán de hulla, también se reconoció como un producto de degradación pirolítica de la quinamina, un alcaloide estrechamente relacionado con la quinina, de donde se deriva el nombre de quinoleína; la palabra quinina, a su vez, deriva de quina, una versión española de un nombre local sudamericano para la corteza de las especies de quina que contienen quinina.

1. Reacciones con reactivos electrofílicos

1. Adición de nitrógeno

Todas las reacciones observadas en esta categoría para la piridina (véase 8.1.1), que implican la donación del par solitario de nitrógeno a los electrófilos, también se producen con la quinolina y la isoquinolina y no es necesario hacer más comentarios, por ejemplo, los respectivos valores de pKaH, 4,94 y 5,4, muestran que son de una basicidad similar a la piridina. Cada uno, al igual que la piridina, forma fácilmente un N-óxido y sales cuaternarias.

1. Sustitución en Carbon

1. Intercambio de protones

La protonación C del anillo de benceno, y a partir de ahí, el intercambio, a través de la quinolina N-protonada, requiere ácido sulfúrico fuerte y ocurre más rápidamente en C-8, luego en C-5 y C-6; el intercambio comparable en isoquinolina tiene lugar algo más rápido en C-5 que en C-8.1 A concentraciones ácidas más bajas, cada sistema experimenta un  intercambio de a nitrógeno, en C-2 para la quinolina y C-1 para la isoquinolina. Estos procesos involucran un zwitterion producido por la desprotonación del heterociclo N-protonada.

[pic 2]

1. Nitración (véase también 9.3.1.2 )

La selectividad posicional para el intercambio de protones se refleja en parte en las nitraciones, la quinolina da cantidades aproximadamente iguales de 5- y 8-nitro-quinolinas, mientras que la isoquinolina produce casi exclusivamente el

Química heterocíclica 5ª edición John Joule y Keith Mills © 2010 Blackwell Publishing Ltd

178 Química heterocíclica

5-isómero nitro;2 mecánicamente, las sustituciones implican el ataque de iones nitronio a los heterociclos N-prototonados. La nitración en el anillo de piridina, en una posición P con respecto al heteroátomo, puede lograrse mediante el protocolo de Baake-Katritzky (8.1.2.2).3 La 7-nitroisoquinolina se puede obtener mediante la nitración de 1,2,3,4,- tetrahidroisoquinolina y luego la deshidrogenación del heteroanillo con nitrosodisulfonato de potasio.4

[pic 3]

1. Sulfonación

La sulfonación de la quinolina proporciona en gran medida el ácido 8-sulfónico, mientras que la isoquinolina proporciona el ácido 5.5 Las reacciones a temperaturas más altas producen otros isómeros, bajo control termodinámico, por ejemplo, tanto el ácido quinolina 8-sulfónico como el ácido quinolina 5-sulfónico se isomerizan al ácido 6.6

[pic 4]

1. Halogenación

La sustitución en anillo de quinolina e isoquinolina por halógenos es bastante compleja, dependiendo de las condiciones utilizadas.7 En el ácido sulfúrico concentrado, la quinolina da una mezcla de derivados de 5 y 8-bromo; de manera comparable, la isoquinolina se convierte eficientemente en el derivado 5-bromo en presencia de cloruro de aluminio,8 o con N-bromosuccinimida en ácido sulfúrico concentrado.9

La introducción de halógeno en los heteroanillos se produce en condiciones notablemente suaves en las que la adición de haluro a una sal inicia la secuencia. Así, el tratamiento de la quinolina o los clorhidratos de isoquinolina con bromo produce 3-bromoquinoleína y 4-bromoisoquinoleína, respectivamente, como se ilustra a continuación para esta última.10

[pic 5]

Quinolinas e Isoquinolinas: Reacciones y Síntesis 179

1. Acilación y alquilación

No existen procesos generalmente útiles para la introducción de sustituyentes de carbono mediante la sustitución electrofílica de quinolinas o isoquinolinas, excepto en algunos ejemplos en los que un anillo tiene un sustituyente liberador de electrones fuerte, por ejemplo, la 4-dimetilaminoquinolina sufre una trifluoroacetilación suave en C-3.11

1. Reacciones con agentes oxidantes

Se requieren condiciones vigorosas para degradar un anillo en quinolina e isoquinolina: se conocen ejemplos de ataque en ambos anillos, aunque la degradación del anillo de benceno, que genera diácidos de piridina, debe considerarse habitual;12 La ozonólisis se puede emplear para producir dialdehídos de piridina,13 o después de un tratamiento posterior con peróxido de hidrógeno, diácidos.14 La oxidación electrolítica de la quinolina es la forma óptima de convertir la quinolina en ácido piridina-2,3-dicarboxílico («ácido quinolínico»)15; el permanganato de potasio alcalino convierte la isoquinolina en una mezcla de ácido piridina-3,4-dicarboxílico («ácido cinchomerínico») y ácido ftálico.16

1. Reacciones con reactivos nucleofílicos

1. Sustitución nucleofílica con transferencia de 'hidruros'

Las reacciones de este tipo ocurren más rápidamente en C-2 en quinolina y en C-1 en isoquinolinas.

1. Alquilación y arilación

Los productos inmediatos de la adición de alquil y arilo reactivos de Grignard y alquil y arilitio son dihidroquinolinas e isoquinolinas y pueden caracterizarse como tales, pero pueden oxidarse para permitir los heterociclos rearomatizados y sustituidos por C; a continuación se ilustra una 2-arilación de quinolina.17

[pic 6]

La sustitución nucleofílica vicaria (3.3.3) permite la introducción de sustituyentes en las nitroquinolinas: los grupos cianometilo y fenilsulfonilmetilo, por ejemplo, pueden introducirse ortofónicamente al grupo nitro, en 5-nitroquinolinas en C-6 y en 6-nitroquinolinas en C-5.18,19

[pic 7]

1. Aminación20 y nitración

La amida sódica reacciona rápida y completamente con la quinolina y la isoquinolina, incluso a -45 °C, para dar dihidroaductos con ataque inicial de amida en C-2 (principal) y C-4 (menor) en quinoleína, y C-1 en isoquinolina. El aducto 2-aducto de quinolina se reorganiza al aducto 4-aminado más estable a temperaturas más altas.21 El atrapamiento oxidativo de los aductos de quinolina proporciona 2 o 4-aminoquinolina;La 22 isoquinolina reacciona con la amida de potasio en el amoníaco líquido a temperatura ambiente para dar 1-aminoisoquinolina.23

180 Química heterocíclica

[pic 8]

Las aminaciones oxidativas son posibles en otras posiciones de quinolina e isoquinolina, incluso en el anillo de benceno, siempre que haya un grupo nitro presente para promover la adición nucleofílica.24

[pic 9]

La introducción de un grupo nitro en C-1 en isoquinolinas puede lograrse utilizando una mezcla de nitrito de potasio, dimetilsulfóxido y anhídrido acético.25 El paso clave es la adición nucleofílica de nitrito al heterociclo previamente cuaternizado por reacción al nitrógeno con un complejo de dimetilsulfóxido y anhídrido.

[pic 10]

1. Hidroxilación

Tanto la quinolina como la isoquinolina se pueden hidroxilar directamente con hidróxido de potasio a alta temperatura con la evolución del hidrógeno.26 La 2-quinolona («carbostirilo») y la 1-isoquinolona («isocarbotirilo») son los productos aislados.

[pic 11]

1. Sustitución nucleofílica con desplazamiento de buenos grupos salientes

El principio fundamental aquí es que el halógeno en los anillos homocíclicos de quinolina e isoquinolina, y en las posiciones de quinolina-3- e isoquinolina-4, se comporta como lo haría un halobenceno. Por el contrario, las 2 y 4-halo-quinoleinas y las 1-halo-isoquinolinas tienen la misma susceptibilidad que  las a- e Y-halopiridinas (véase 8.3.2).

Las 3-halo-isoquinolinas son intermedias en su reactividad a los nucleófilos.27

Quinolinas e Isoquinolinas: Reacciones y Síntesis 181

[pic 12]

[pic 13]

Una aparente excepción a la relativa falta de reactividad de las 3-halo-isoquinolinas es proporcionada por la reacción de la 3-bromoisoquinolina con la amida de sodio. Aquí, un mecanismo diferente, conocido por el acrónimo ANRORC (Adición de Nucleófilo, Apertura del Anillo y Cierre del Anillo), conduce al producto, aparentemente de desplazamiento directo, pero en el que se ha producido un cambio del nitrógeno del anillo para convertirse en el nitrógeno sustituyente.28

...