Serotonina

La serotonina, o 5-hidroxitriptamina (5-HT), ha sido implicada en casi todas las funciones fisiológicas o conductuales concebibles: afecto, agresión, apetito, cognición, emesis, función endocrina, función gastrointestinal, función motora, neurotrofismo, percepción, función sensorial. Sexo, sueño y función vascular. Además, la mayoría de los medicamentos que actualmente se usan para el tratamiento de trastornos psiquiátricos (p. Ej., Depresión, manía, esquizofrenia, autismo, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de ansiedad) actúan, al menos parcialmente, a través de mecanismos serotoninérgicos (ver en otro lugar, este volumen). ¿Cómo es posible que 5-HT se involucre en tantos procesos diferentes? Una respuesta radica en la anatomía del sistema serotoninérgico, en el que los cuerpos celulares 5-HT agrupados en los núcleos del cerebro del tronco encefálico se posicionan a través de sus vastas proyecciones para influir en todas las regiones del neuraxis. Otra respuesta radica en la diversidad molecular y distribución celular diferencial de los muchos subtipos de receptores 5-HT que se expresan en el cerebro y otros tejidos.

Durante la década pasada, las técnicas de clonación molecular han confirmado que putativos subtipos de receptores de 5-HT, predecir a partir de unión de radioligando y estudios funcionales (por ejemplo, 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4), representan gen separado y distinto productos. Este conocimiento ha revolucionado la investigación contemporánea sobre el sistema serotoninérgico.

Mediante el uso de hibridación in situ de ARN mensajero (ARNm) y mapas inmunocitoquímicos, los estudios de receptores de 5-HT previamente reconocidos podrían dirigirse más precisamente hacia las neuronas y las líneas celulares modelo que expresan estos subtipos específicos del receptor 5-HT. Además, mediante el uso de las técnicas de clonación, podrían iniciarse investigaciones para determinar el papel funcional de los receptores 5-HT previamente no reconocidos (por ejemplo, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7). Por lo tanto, se ha avanzado mucho en delinear las vías de transducción de señales de los diversos subtipos de receptores 5-HT. El objetivo de esta revisión es sobre los aspectos moleculares y celulares de los subtipos de receptores de 5-HT individuales y su mecanismo de transducción, además de las interacciones entre diferentes subtipos de receptores dentro de una sola neurona o región. De este trabajo en la comprensión de las funciones globales del sistema 5-HT se discuten.

SUBTIPOS DEL RECEPTOR 5-HT: ASPECTOS MOLECULARES Y CELULARES

Biología Molecular

En la primera mitad de la última década, se logró la clonación de las principales familias conocidas de receptores de 5-HT. Más recientemente, la atención se ha centrado en cuestiones de regulación transcripcional y postranscripcional.

Procesamiento de ARN

La región flanqueante 5 'de varios genes del receptor 5-HT ha sido clonada, y se han identificado secuencias de consenso para factores de transcripción en la región promotora (2-4). La identificación de estos potenciales sitios reguladores prepara el escenario para investigaciones en posible regulación funcionalmente significativa de la transcripción génica in vivo (5). Una forma prominente de regulación postranscripcional es el corte y empalme de ARN alternativo, en el que varía el corte y empalme de la secuencia intrónica.El corte y empalme alternativo es común y ocurre para varios receptores de 5-HT , incluyendo los receptores 5-HT2C, 5-HT4 y 5-HT7. Las dos variantes de corte y empalme del receptor 5-HT2C descritas en la literatura codifican proteínas truncadas severamente sin función obvia (6-8). En contraste, el empalme variantes del receptor 5-HT4 (5-HT4 (a) -5-HT4 (f)) y receptor 5-HT7 (5-HT7 (a) -5-HT7 (d)) difieren en longitud y composición en el carboxilo término (ver refs.9 y 10 para revisión). Diferencias entre especies marinas y quizás regiona Las diferencias conducen a diferentes patrones de empalme. Recientemente, Claeysen y otros (11) demostraron que las variantes más cortas del receptor 5-HT4 tienen el mayor grado de actividad constitutiva, lo que sugiere que la cola larga proporciona estabilidad estructural a la molécula. El receptor 5-HT7 no tiene diferencias funcionales conocidas. En contraste, una segunda forma de regulación postranscripcional, la edición de ARN, tiende a tener efectos marcados sobre las propiedades funcionales de las proteínas.

Por ejemplo, la edición de ARN cambia un único aminoácido en la subunidad beta del receptor AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico), que determina las propiedades de activación de este canal iónico controlado por ligando (ver ref.12 para revisión).

La edición de ARN en sistemas de mamíferos se descubrió hace aproximadamente una década y se define como cualquier modificación, que no sea un corte y empalme alternativo, que se produce a nivel del ARNm. Existen varios mecanismos de edición de ARN, pero la edición de mamíferos generalmente implica la conversión de residuos de adenosina en inosinas por la acción de una familia de adenosina deaminasas (13). Tales eventos de edición tienen el potencial de alterar el código genético a nivel de ARN; el resultado es la formación de isoformas proteicas múltiples con función alterada. El descubrimiento de la edición de ARN del receptor 5-HT2C proporcionó el primer ejemplo, hasta ahora, de edición de un receptor acoplado a proteína G (14). La edición del ARNm del receptor 5-HT2C humano implica cinco sitios, A a E, donde la adenosina se convierte en inosina; La inosina sustituye a la guanosina en el código genético, generando así diferentes isoformas de proteínas. Se han encontrado múltiples isoformas de ARN para el receptor 5-HT2C en el cerebro humano, prediciendo la formación de isoformas proteicas con hasta tres aminoácidos modificados en el segundo ciclo intracelular del receptor (15,16) .Editar en los residuos de adenosina A, B, C y D del ARNm del receptor 5-HT2C humano conduce a cambios predichos en los tres aminoácidos para producir valina, serina, valina (VSV) en posiciones 156, 158 y 160 en lugar de isoleucina, asparagina, isoleucina (INI) en estas posiciones en la isoforma del receptor no editado (Fig.2.1) .Editar en los cinco sitios predice la formación de valina, glicina, valina (VGV) isoforma Debido a que el segundo bucle intracelular ha sido implicado en el acoplamiento de la proteína del receptor G, los estudios funcionales iniciales se han centrado en las propiedades de señalización intracelular de las isoformas del receptor 5-HT2C. Estos estudios han demostrado que las isoformas del receptor editadas se acoplan de forma menos eficiente a las proteínas Gq. disminución de las potencias agonistas para activar la fosfolipasa C (7,14,15) y reducción de la actividad constitutiva del receptor (16,17). El descubrimiento de que el receptor 5-HT2C está regulado por la edición de ARN presenta un desafío para los farmacólogos debido a isoformas múltiples con farmacológicos potencialmente diferentes se predice que las propiedades y funciones existen en el cerebro. No está claro, por ejemplo, qué isoforma de receptor se debe usar para modelar in vitro el receptor y para caracterizar fármacos recientemente desarrollados. Se predice que la isoforma INI no editada representa menos del 10% de la población total de receptores en el cerebro humano; la isoforma principal es VSV (15, 16). Hasta la fecha, todos los estudios de función han implicado células recombinantes que expresan una sola isoforma del receptor.

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