Sistemas De Histocompatibilidad

Sistemas de Histocompatibilidad

Uno de los bastiones principales del sistema inmunitario para la defensa del organismo frente a cualquier agresión externa es el reconocimiento de los antígenos, después de transformados y presentados sobre las moléculas de histocompatibilidad. Los sistemas de histocompatibilidad, por tanto, juegan un papel muy importante en el desarrollo y función del sistema inmunitario, gracias a su capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T encargados de la defensa. El sistema más conocido es el complejo principal de histocompatibilidad (MHC ó HLA en el hombre), cuya característica fundamental es su alto grado de polimorfismo. Este polimorfismo conduce a diferentes especificidades de ligamiento de péptidos por diferentes alelos y podría contribuir a diferencias en la respuesta inmunitaria entre individuos, jugando un papel importante en los trasplantes de órganos y la susceptibilidad a ciertas enfermedades. Debido a su implicación en el rechazo de aloinjertos (éste ocurre cuando la respuesta inmunitaria del receptor contra el tejido extraño se induce por los antígenos presentes en el injerto pero ausentes en el receptor), clásicamente, se conocen como antígenos de trasplante. El sistema HLA (antígeno leucocitario humano) consta de 4 millones de pares de bases, localizados en la porción distal de la banda 6p21.3, en el brazo corto del cromosoma 6, habiéndose identificado unos 400 genes en el MHC humano. Las moléculas HLA son estructuralmente altamente polimórficas y se expresan como heterodímeros en la superficie celular. Este polimorfismo extremo ha permitido conocer al menos 490 alelos para HLA-B, 250 para HLA-A, 119 para HLA-C y 315 para HLA-DRB1. Respecto a sus características estructurales y funcionales los genes y moléculas HLA principales se separan en clase I y clase II. Los aspectos funcionales están en relación a su capacidad para procesamiento y presentación antígénica. Ésta y el posterior reconocimiento del antígeno es un proceso inmunológico de reconocimiento de lo propio y la capacidad para desarrollar una respuesta inmune específica de antígeno hacia los antígenos no propios. Por tanto, la aloreactividad solamente representa un aspecto menor de la función de las moléculas HLA pero, sin embargo, médicamente importante. La incompatibilidad es aún hoy un problema principal en la medicina del trasplante. El riesgo de alorechazo depende del grado de disparidad genética entre donante y receptor con respecto a las moléculas HLA u otras moléculas de histocompatibilidad. Las secuelas inmunológicas de un injerto incompatible pueden no solamente incluir una disminución en la supervivencia del injerto en trasplante de órganos sólidos o el desarrollo de enfermedad de injerto contra huésped en trasplante de médula ósea. Además, pueden ocurrir fenómenos de sensibilización mediante la formación de aloanticuerpos HLA que pueden ser lesivos para el futuro del trasplante.

Expresión de las moléculas HLA en tejidos Las moléculas HLA de clase I, expresadas en la mayoría de las células somáticas en el hombre, presentan niveles variables de tejido a tejido. La expresión de estas moléculas es influenciada por muchos factores, como citoquinas y linfoquinas. En comparación con clase I, el rango de tejidos que expresan moléculas HLA de clase II es más limitado pero, por inducción por citoquinas, el número de tejidos que pueden expresarlas es mayor. Constitutivamente, están presentes en la superficie celular de linfocitos B, monocitos, macrófagos y células dendríticas, conocidas como células presentadoras de antígeno (CPA). Además, las moléculas HLA de clase II se encuentran también en determinados endotelios vasculares, ciertos epitelios ductales (senos, tracto gastrointestinal) y glomérulo del riñón. Como en HLA clase I, también se han observado diferencias cuantitativas de expresión para las distintas moléculas HLA de clase II. Así, las moléculas HLA-DR están presentes en mayor cantidad que HLA-DQ y -DP. La expresión de dichas moléculas puede verse alterada en situaciones de rechazo o tolerancia del trasplante. Por ejemplo, las células endoteliales de los órganos trasplantados pueden alcanzar expresión palpable de HLA de clase II en situaciones de rechazo inmunológico, asimismo, la expresión de moléculas como HLA-G se ha asociado con estados de tolerancia determinados tipos de trasplante.

Detección de anticuerpos citotóxicos 7 La producción de anticuerpos frente a moléculas HLA requiere de un estimulo antigénico previo. Este estímulo se produce cuando el sistema inmune de un individuo entra en contacto con células procedentes de otro individuo cuyas moléculas HLA sean diferentes. La aloinmunización anti-HLA se puede producir durante el embarazo, por transfusiones sanguíneas, o por trasplantes. En general, los anticuerpos producidos en mujeres embarazadas son el resultado de una respuesta inmune completamente desarrollada y dirigida frente a un número limitado de antígenos extraños (antígenos fetales heredados del padre) por lo tanto son de alta afinidad y de especificidad limitada, que puede persistir durante un largo periodo de tiempo .Aproximadamente, los anticuerpos anti-HLA se producen en un 25% de embarazadas.

La determinación de la especificidad anti-HLA que presentan los sueros procedentes de pacientes trasplantados puede presentar problemas debido al hecho de que se produce en un individuo inmunodeprimido. El órgano extraño presenta multitud de antígenos diferentes, esto origina una reacción inmediata por parte de un sistema inmune muchas veces deprimido, lo que conlleva una respuesta policlonal dirigida frente a diferentes antígenos con reacción cruzada, produciéndose también anticuerpos anti-idiotipo, todo ello determina que los anticuerpos que se originan a pesar de ser de tipo IgG sean de baja afinidad y estén dirigidos frente a epítopos públicos de moléculas HLA con reacción cruzada (CREG), pudiendo persistir un gran periodo de tiempo. Es infrecuente encontrar receptores que tengan anticuerpos frente a varias especificidades HLA del mismo CREG. Además, este tipo de pacientes pueden presentar autoanticuerpos derivados de la propia patología o del tratamiento. Aproximadamente, los anticuerpos anti-HLA se producen en un 75-90% de receptores que pierden el órgano. La situación inmunológica que se origina en pacientes transfundidos es intermedia entre las dos anteriores. El paciente puede encontrarse inmunodeprimido de manera natural como consecuencia de la uremia. A pesar de que la dosis de antígeno recibida en una única transfusión es relativamente pequeña, si el tratamiento se repite periódicamente las dosis antigénicas pueden ser adecuadas para desencadenar la respuesta. Si las transfusiones se realizan

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