MUTACION Y DIOS

ENFERMEDADES GENETICAS EN PEDIATRIA

Dr. Manuel Santos A.

________________________________________

El nacimiento de un niño con una enfermedad genética, es habitualmente un evento inesperado, muy angustioso para los padres y la familia. Por esta razón el equipo médico debe estar preparado para hacerse cargo en forma rápida y eficiente del niño y de sus familiares. Un diagnóstico oportuno permitirá por una parte, evaluar la situación, intentar aproximarse a un diagnóstico específico y en lo posible, a una terapia adecuada, y, por otra parte, orientar y dar apoyo a los padres y en caso necesario, entregar un consejo genético apropiado.

I.- INTRODUCCION

I.1.- Genotipo, ambiente, fenotipo

Habitualmente, para que los genes específicos ejerzan su acción determinada se requiere, además de su integridad anatómica y funcional, la presencia de un restante genotipo armónico y de un ambiente adecuado. Por ejemplo, un determinado fenotipo producto del gen IA (que determina la aparición del grupo sanguíneo A), puede no producirse si existe otro gen H (localizado en otro sitio del genoma), que al interactuar con el gen IA a nivel de la ruta metabólica específica, impide que éste ejerza su efecto (resultando en un fenotipo distinto, en este caso grupo sanguíneo O). Por otra parte, existen condiciones ambientales que inciden en que un determinado gen se exprese o no. Por ejemplo, la focomelia (ausencia de extremidades) que puede ser producto de defectos en los "genes de focomelia", tambien puede producirse por causas ambientales (en individuos que no poseen los "genes de focomelia", tal como ocurre con la ingesta de talidomida durante el embarazo y que remeda el efecto de genes de focomelia). Estos ejemplos muestran la importancia de la llamada Ecuación fundamental de la Genética:

GENOTIPO + AMBIENTE ---> FENOTIPO

Todo fenotipo es el resultado de un genotipo que se expresa en un determinado ambiente y de las interacciones entre ellos.

En general, los rasgos hereditarios humanos más comunes tales como color de ojos, de pelo, forma de pelo, peso, estatura, coeficiente intelectual (CI), etc., son rasgos que presentan una variación continua en la población, y poseen una herencia compleja. Ellos poseen una base genética de tipo multifactorial, de tipo aditivo. Es decir existen varios genes ubicados en distintos cromosomas, con efecto fenotípico de tipo aditivo (esto es, cada uno de estos genes aumenta un determinado valor fenotípico sobre un basal) y no discernible individualmente. Además, estos caracteres poseen una fuerte dependencia ambiental, como lo han mostrado los estudios de caracteres humanos multifactoriales comparando mellizos monocigóticos (genéticamente idénticos en 100%) v/s mellizos dicigóticos (50 % de genes idénticos) sometidos a diferentes condiciones ambientales.

I.2.- Nuevos aspectos genéticos relacionados con la individualidad del embrión humano

Existe una serie de aspectos genéticos novedosos relacionados con la individualidad del embrión humano y que fundamentan, aún más, el respeto a la vida humana desde el momento mismo de la concepción.

Biológicamente, cuando un espermatozoide fecunda a un óvulo, se constituye un nuevo ser humano. En la fecundación, el nuevo ser, llamado técnicamente cigoto, contiene el genoma completo y distinto a sus progenitores. Es importante señalar que cuando contactan las membranas del espermatozoide y del oocito, se desencadena una serie de eventos que determinan la constitución del cigoto. En los pronúcleos masculinos y femeninos ocurre duplicación de los cromosomas (sin fusión de ellos o mal llamada "singamia"), de modo que los cromosomas duplicados se ordenan en el plano ecuatorial y comienza la primera división celular, sin haber existido "singamia". Ya en el cigoto en estado de pronúcleos hay expresión de genes propios del embrión (tales como la expresión del gen SRY del cromosoma Y que inicia la determinación sexual masculina. Luego, las 2 células (blastómeros) se dividen en 4 células, y posteriormente en 8 y así sucesivamente, hasta formar el embrión, el feto y finalmente el recién nacido.

Los 23 cromosomas aportados por el padre a través del espermio, son genéticamente "distintos" a aquellos 23 cromosomas aportados por la madre. Los cromosomas paternos y maternos poseen una modificación química llamada impronta genética (o "imprinting"). Ello explicaría que para constituir un nuevo ser humano se requiera de los complementos cromosómicos aportados por ambos padres. También explica que cuando por razones de patología espontánea, el cigoto contiene sólo cromosomas maternos o sólo paternos no haya un desarrollo embrionario adecuado y se termine el embarazo en graves trastornos embrionarios, tales como una mola o un teratocarcinoma. Y finalmente, el "imprinting genómico" explica la imposibilidad biológica de producir hijos a partir de dos padres de un mismo sexo. El "imprinting" cromosómico apoya aún más la individualidad del cigoto y la del embrión humano. Por ello, nadie, ni la madre ni el padre del individuo en gestación, pueden decidir a voluntad acerca del futuro de ese nuevo ser en gestación. Como el gran pediatra genetista francés Profesor Jerome Lejeune, descubridor de la trisomía 21 del Síndrome de Down, solía afirmar: "el embrión es la más indefensa de todas las criaturas".

I.3.- El Proyecto del Genoma Humano

En los 22 pares de cromosomas autosómicos humanos y en el par sexual X e Y, existen varias decenas de miles de genes. Uno de estos miles de genes es el "gen de la Fibrosis Quística". Este gen corresponde a un trozo de ADN localizado en el cromosoma 7 y cuya secuencia codifica la información para sintetizar una proteína llamada CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), necesaria para el transporte de electrólitos en las membranas de células epiteliales, como por ejemplo, en células epiteliales respiratorias. Cuando existe una alteración en la secuencia de este gen, que determine la ausencia de su producto o una anomalía en él, esta alteración producirá una ausencia de la proteína CFTR, con los consiguientes problemas bronquiales y pancreáticos severos, característico de la Fibrosis Quística.

El llamado "Proyecto del Genoma Humano" (Fig. 2) es un proyecto de investigación billonario cuyo propósito es conocer la secuencia de todo el ADN humano (que contiene alrededor de 1 billón de bases nitrogenadas). La identificacón de toda la secuencia del genoma humano (recientemente lograda), permitirá conocer la secuencia de los ~30.000 genes (que constituyen una muy baja proporción de todo el genoma, entre el 3-5%). Actualmente, en 2002, sólo se conocen alrededor de 13.000 de estos genes. También este Proyecto permitirá identificar aquellos genes involucrados en enfermedades. La información generada por este Proyecto está disponible a través de INTERNET (ver bibliografía). Un pequeño porcentaje del genoma no se encuentra ubicado en los cromosomas del núcleo celular, sino en el citoplasma, específicamente en las mitocondrias. El genoma mitocondrial es conocido desde hace bastante tiempo. Posee alrededor de 16.600 bases nitrogenadas, 37 genes y se transmite exclusivamente por vía materna (es decir a través de las mitocondrias del óvulo).

Este Proyecto tiene un profundo impacto a nivel ético, legal y social, por lo que un monto significativo de sus fondos está dedicado a analizar estas implicancias (ELSI). Por ejemplo: acceso a la información de las características genéticas de las personas por parte de las aseguradoras de salud o empleadores, consecuencias del conocimiento del estado de portador de una enfermedad genética que se desarrollará en el futuro, ideas eugenésicas, etc.

II.- CATEGORIAS DE ENFERMEDADES GENETICAS

II.1.- Concepto:

Las enfermedades genéticas corresponden a un grupo heterogéneo de afecciones que en su etiología presentan un significativo componente genético. Ello puede ser alguna alteración en un solo gen (monogénicas), en varios genes (multifactoriales) o en muchos genes (cromosomas). La alteración genética puede producir directamente la enfermedad (por ejemplo, el caso de la Hemofilia) o interactuar con factores ambientales (como por ejemplo, la predisposición genética en la etiología de la Hipertensión arterial). Cada vez se hace más difícil separar las afecciones de etiología ambiental de aquellas llamadas "genéticas puras". A modo de ejemplo, conviene recordar que para varias enfermedades típicamente ambientales, como infecciones bacterianas, parasitarias, virales, etc, recientemente se ha demostrado una susceptibilidad genética individual.

II.2.- Importancia de las enfermedades genéticas en Salud Pública

En Chile, una investigación informó que la prevalencia de Enfermedades Genéticas en un hospital pediátrico era de 62.5 % y su incidencia de 17 %. Se estima que aproximadamente el 3-7% de la población presenta un problema genético de tipo cromosómico o enfermedad monogénica. En estos últimos años, la disminución de ciertas enfermedades como las infecciosas ha puesto de relieve la importancia de las enfermedades genéticas como causa de morbilidad y mortalidad.

En los países desarrollados, se ha estimado que 52.8 % de ingresos a hospitales pediátricos presentan alguna patología genética y corresponden a ~ 2/3 de las defunciones hospitalarias. La incidencia de las distintas categorías de afecciones genéticas se muestra en la tabla 1.

TIPO DE ENFERMEDAD GENETICA PREVALENCIA POR 1000 RN

AUTOSOMICA DOMINANTE 3.0 - 9.5

AUTOSOMICA

...