Antivirales

ANTIVIRALES:

INHIBIDORES DE ADHESIÓN Y PENETRACIÓN VIRICA E INHIBIDORES DEL DENUDAMIENTO VIRICO

Introducción:

Los virus son los agentes infecciosos más pequeños (20 a 300 mn de diámetro), que contienen como genoma sólo una clase de ácido nucleico (RNA o DNA).

El ácido nucleico se encuentra encerrado en una cubierta proteínica, la cual puede estar rodeada por una membrana que contiene lípidos. Los virus son inertes en el medio extracelular; se replican sólo en células vivas y su parasitismo es a nivel genético.

El ácido nucléico viral contiene la información necesaria para programar a la célula huésped infectada y que sintetice varias macromoléculas específicas del virus requeridas para la producción de la progenie viral. Las proteínas de la envoltura se ensamblan para construir la cápside, la cual encapsula y estabiliza al ácido nucléico viral contra el medio extracelular y facilita la adhesión y quizá la penetración del virus al ponerse en contacto con las nuevas células sensibles.

Replicación Viral

Los virus sólo se multiplican en células vivientes. La célula huésped debe proporcionar la energía y la maquinaria de síntesis, también los precursores de bajo peso molecular para la síntesis de las proteínas virales y de los ácidos nucléicos.

La única característica de la multiplicación viral consiste en que, poco después de su intersección con una célula huésped, el virión infectante se desintegra y pierde la infecciosidad que se puede medir. Esta fase del ciclo celular se llama periodo de eclipse.

En algunos casos, tan pronto como el ácido nucleico viral penetra a la célula huésped, el metabolismo celular es recanalizado exclusivamente hacia la síntesis de nuevas partículas virales. En otros casos, los procesos metabólicos de la célula huésped no se alteran significativamente, aunque la célula sintetiza proteínas virales y ácidos nucleicos.

La replicación viral tiene varias etapas y aunque los detalles varían de un grupo a otro, existen algunas características en común:

ADSORCIÓN: El evento inicial en el ciclo de vida de un virus es la unión del mismo con la célula huésped a través del proceso de adsorción. Esta unión específica se establece entre una molécula presente en la membrana celular (receptor) y una proteína externa del virión. Algunos receptores virales han sido identificados y son en general carbohidratos, lípidos o proteínas de la membrana plasmática. Así, la susceptibilidad o resistencia de una célula a la infección está determinada por la presencia o ausencia de receptores específicos. La importancia de la carencia de receptores se demuestra indirectamente porque es posible infectar exitosamente células no susceptibles a algunos virus utilizando ácido nucleico desnudo (transfección). La unión virus-célula ocurre en dos etapas: una primera unión reversible por atracción electrostática, facilitada por la presencia de cationes: la adsorción irreversible se produce cuando se establece la unión polivalente virus-célula, ya que suele haber muchas copias de los receptores en la célula y múltiple sitios de unión en el virión.

PENETRACIÓN: Una vez establecida la adsorción, los virus pueden entrar en la célula a través de tres mecanismos diferentes: endocitosis mediada por receptor, fusión con la membrana plasmática y traslocación a través de la membrana plasmática. Se acepta en la actualidad que los virus desnudos pueden entrar en la célula por traslocación o por endocitosis mientras que los virus envueltos penetran por endocitosis o por fusión. En la endocitosis mediada por receptor el virus utiliza la misma vía de entrada que emplean muchas macromoléculas fisiológicamente importantes como nutrientes hormonas y factores de crecimiento. El virus absorbido a su receptor va quedando encerrado dentro de invaginaciones de la membrana plasmática recubiertas de una proteína llamada clatrina, que forman primero un hueco recubierto y luego una vesícula. De este modo el virión intacto entra en el endosoma. El pH ácido del endosoma (5 a 5,5) produce cambios conformacionales en las proteínas del virión que permiten la fusión de la membrana del endosoma con la membrana externa del virus y expulsan el genoma viral al citoplasma celular para su libre expresión. El mecanismo de fusión directa de la envoltura viral con la membrana plasmática celular es utilizado por ciertos virus envueltos como herpes y Paramixovirus. Estos virus poseen en su envoltura glicoproteínas con capacidad de fusión independiente del pH, es decir, que a un pH neutro ocurre la fusión a nivel de la membrana celular liberando el genoma al citoplasma. A diferencia de la entrada por endocitosis, en este caso en ningún momento se ven viriones intactos dentro de la célula. Esta capacidad de fusión con membrana plasmática que tienen ciertos virus ha permitido su utilización como agentes fusogénicos para la obtención de híbridos celulares. Por último, algunos virus desnudos como Adenovirus parecen entrar directamente a través de la membrana plasmática mediante un proceso de traslocación.

DENUDAMIENTO: El denudamiento ocurre simultáneamente o después de la penetración y comprende la eliminación de todas o parte de las cubiertas proteicas que rodean al ácido nucleico viral, de manera que deja expuesto dentro de la célula el genoma viral desnudo o asociado a alguna enzima para que pueda expresarse. En algunos casos sólo se remueve parte de la cápside viral y en esas condiciones el genoma expresa sus funciones. Para otros virus complejos, como por ejemplo los Poxvirus, el desnudamiento parece ocurrir en dos etapas: en la primera hay remoción de ciertas cubiertas proteicas por enzimas celulares, parte del genoma es tanscripto en esas condiciones y luego, en una segunda etapa, y a través de una proteína codificada por el virus, se produce el denudamiento total del genoma.

En general el denudamiento es un proceso difícil de estudiar y establecer con precisión sus características por la rapidez con que ocurre y la dificultad en separarlo temporalmente de la penetración. Es por ello que se suele denominar internalización del virión al conjunto de ambos eventos, penetración y denudamiento.

FARMACOS ANTIVIRALES

Clasificación de los fármacos Antivirales.

Los medicamentos antivirales pueden ser clasificados de acuerdo al mecanismo de acción. Este mecanismo de acción es básicamente

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