El mecanismo de acción de la morfina

MORFINA

DESCRIPCION

La morfina es el alcaloide más importante obtenido de las semillas de la adormidera o la planta del opio, Papaver somniferum. La morfina es el prototipo de los agonistas opiáceos y se sigue extrayendo del opio debido a la dificultad que tiene su síntesis química. La morfina, en forma de sulfato o de clorhidrato se puede administrar mediante múltiples vías de administración. El sulfato de morfina es un potente analgésico utilizado para el alivio del dolor agudo o crónico moderado o grave, y también se utiliza como sedante pre-operatorio y como suplemento a la anestesia general. La morfina es el fármaco de elección para el tratamiento del dolor asociado al infarto de miocardio y al cáncer. También se utiliza frecuentemente durante el parto, dependiendo sus efectos sobre las contracciones uterinas del momento en el que se administra.

Mecanismo de acción: la morfina es un potente agonista de los receptores opiáceos µ. Los receptores opiáceos incluyen los µ (mu), k (kappa), y d (delta), todos ellos acoplados a los receptores para la proteína G y actuando como moduladores, tanto positivos como negativos de la transmisión sináptica que tiene lugar a través de estas proteínas. Los sistemas opioides-proteína C incluyen el AMP-cíclico y el fosfolipasa3C-inositol-1,4,5-trifosfato. Los opioides no alteran el umbral del dolor de las terminaciones de los nervios aferentes a los estímulos nociceptivos, ni afectan la transmisión de los impulsos a lo largo de los nervios periféricos. La analgesia se debe a los cambios en la percepción del dolor a nivel espinal que ocasionan al unirse a los receptores m2, d y k, y a un nivel más elevado, a los receptores m1 y k3. La morfina, al igual que otros opiáceos no muestra un efecto "techo" analgésico.

Los opioides actúan como agonistas de los receptores k cerrando los canales de potasio voltage-dependientes y abriendo los canales de potasio calcio-dependientes (agonistas de los receptores m y d) lo que ocasiona una hiperpolarización y una reducción de la excitabilidad de la neurona. La unión de los opiáceos a sus receptores estimula el intercambio de guanosina trifosfato (GPT) del complejo de la proteína G, liberándose una subunidad de dicho complejo que actúa sobre el sistema efector. En el caso de la analgesia inducida por los opioides, el sistema efector es la adenilato ciclasa y el AMP-cíclico localizado en la parte interna de la membrana plasmática neuronal. De esta forma, los opioides disminuyen el AMP-cíclico intracelular inhibiendo la adenilato ciclasa, una enzima que modula la liberación de neurotransmisores nociceptivos como la sustancia P, el GABA o la dopamina.

Los opioides también actúan como moduladores de los sistemas endocrino e inmunológico. Así, inhiben la liberación de vasopresina, somatostatina, insulina y glucagón, todo ello debido al bloqueo de los neurotransmisores GABA y acetilcolina. No se sabe muy bien como los agonistas opiáceos estimulan al mismo tiempo procesos estimulantes e inhibitorios.

Desde del punto de vista clínico, la estimulación de los receptores m producen analgesia, euforia, depresión circulatoria, disminución del peristaltismo, miosis y dependencia. Los mismos efectos son producidos por la estimulación de los receptores k, que ademas producen disforia y algunos efectos psicomiméticos (p.j. desorientación). La miosis es producida por un efecto excitador del segmento autonómico del núcleo del nervio oculomotor, mientras que la depresión respiratoria se debe a un efecto directo sobre el centro que, en el cerebro, regula la respiración.

Los agonistas opiáceos aumentan el tono muscular de la porción antral del estómago, el duodeno y intestino grueso y los esfínteres. Al mismo tiempo, reducen las secreciones gástricas, pancreáticas y biliares todo lo cual resulta en constipación y retraso de la digestión. El tono de la vejiga urinaria también aumenta con los agonistas opiáceos, al igual que el del músculo detrusor, uréteres y esfinter vesical lo que puede ocasionar retención urinaria. Otros efectos clínicos que pueden producir los opiáceos son supresión de la tos, hipotensión y naúseas/vómitos. Los efectos antitusivos de los agonistas opiáceos se deben a una acción directa sobre los receptores del centro de la tos de la médula y se consiguen con dosis menores que las necesarias para la analgesia. La hipotensión se debe a un aumento de la liberación de histamina y a una depresión del centro vasomotor de la médula. La inducción de la nausea es el resultado de una estimulacion directa del sistema vestibular.

Farmacocinética: el sulfato de morfina se administra por vía oral, parenteral, intratecal, epidural y rectal. Cuando se administra por vía oral tiene entre el 16% y el 33% de la potencia que se observa cuando se administra por vía intravenosa. Esta pérdida de actividad se debe a que la morfina experimenta una metabolización hepática de primer paso significativa después de su administración oral. Se absorbe muy bien por el intestino y, por vía rectal, su absorción es incluso más rápida. Los alimentos aumentan la absorción de la morfina. Después de la administración oral, los efectos analgésicos máximos se alcanzan a los 60 minutos; después de la administración rectal a los 20-40 minutos; después de la administración subcutánea o intramuscular a los 50-90 minutos y después de su administración intravenosa a los 20 minutos. Existen formulaciones retardadas cuyo efecto está retrasado y cuyos niveles plasmáticos son menos altos pero más prolongados que los de la morfina normal. La semi-vida de eliminación de la morfina es de 1.5-2 horas, si bien la analgesia se suele mantener entre 3 y 7 horas. En los niños pequeños, el metabolismo de la morfina depende de la edad: los neonatos prematuros tienen una mayor dificultad en transformar la morfina en sus glucurónidos, de manera que en los prematuros la semi-vida de la morfina es de unas 9 horas, en los neonatos nacidos a término de unas 6-7 horas y de 2 horas en los niños mayores de 11 días. El volumen de distribución en todos estos niños es independiente de la edad.

La morfina intraespinal produce un alto grado de analgesia en dosis mucho menores que las de otros analgésicos, siendo además su aclaramiento más lento. Así, una dosis intratecal de 0.2 a 1 mg ocasiona una analgesia sostenida de hasta 24 horas. La administración epidural de morfina proporciona una analgesia que comienza a los 15-30 minutos y dura entre 4 y 24 horas. Aunque la morfina epidural es rápidamente absorbida, pasando a la circulación sistémica, la analgesia se prolonga incluso cuando ya no existen niveles detectables del fármaco en el plasma. Cuando se utiliza la administración intratecal, las dosis deben ser mucho más bajas: son suficientes dosis equivalentes al 10% de las epidurales para conseguir los mismos efectos analgésicos.

No pueden predecirse los efectos analgésicos de la morfina en función de los niveles plasmáticos, aunque para cada paciente existe individualmente una concentración plásmatica mínima analgésicamente efectiva. La respuesta de los pacientes a la morfina depende de la edad, estado físico y psíquico y el haber sido medicado con opiáceos en otras ocasiones. Tampoco hay una relación clara entre niveles plasmáticos y reacciones adversas, aunque lógicamente, a mayores concentraciones suelen producirse mayores efectos secundarios.

La morfina se metaboliza fundamentalmente en el hígado mediante las enzimas del citocromo P450 2D6, pero también se metaboliza parcialmente en el cerebro y los riñones. Los principales metabolitos son el 3-glucurónido, el 6-glucurónido y el 3,6-glucurónido. Si se administran dosis muy altas de morfina, el 3-glucurónido antagoniza los efectos de la morfina produciendo hiperalgesia y mioclono. Se cree que este metabolito es el responsable del desarrollo de tolerancia a la morfina. Por el contrario, el metabolito 6-glucurónido es un analgésico más potente que la propia morfina.

La morfina se elimina en forma de los conjugados anteriores por vía urinaria y biliar. El 90% de la dosis administrada se elimina en la orina de 24 horas, mientras que el 7-10% se elimina en las heces. En los pacientes con disfunción renal, puede producirse una acumulación de los metabolitos con el correspondiente aumento de los efectos tóxicos

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Nota: si se administran dosis > 30 mg/día de morfina, la discontinuación del tratamiento se debe hacer lentamente para evitar los signos y síntomas de abstinencia de opiáceos. Se recomienda disminuir las dosis en un 50% durante uno o dos días, al 25% durante otros dos días más hasta alcanzar dosis diarias de 15 a 30 mg. Después, puede interrumpirse el tratamiento.

Tratamiento del dolor agudo o crónico moderado o grave, incluyendo el dolor óseo

Administración oral:

• Adultos de > 50 kg: Inicialmente 10—30 mg cada 3 o 4 horas

• Adultos de < 50 kg y ancianos: necesitan menos dosis o aumentar el intervalo entre dosis en comparación con los adultos de más peso o menor edad. Las dosis se deben ajustar cuidadosamente y los pacientes deben ser vigilados por si se desarrollasen reacciones adversas

• Niños e infantes de > 6 meses: 0.2-0.5 mg/kg cada 4-6 horas

• Infantes de < 6 meses y neonatos: se recomienda una dosis inicial de 0.1 mg/kg cada 3 o 4 horas

Administración parenteral

• Adultos de > 50 kg: 2.5-15 mg i.v., s.c. o i.m. cada 2 o 6 horas ajustando las dosis según el dolor. La guía clínica de la AHCPR ( Agency for Health Care Policy and Research) recomienda una dosis inicial de 10 mg i.v., s.c. o i.m. cada 3-4 horas. Alternativamente,

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