Glucolisis

1.- Mediante figuras, explique el mecanismo de acción y los efectos metabólicos de los fármacos que utilizo la paciente para el tratamiento de su diabetes.

Glibenclamida

Las sulfonilureas tienden a desarrollar hipoglicemia, aceleran la apoptosis y el agotamiento de las células beta y alteran la función endotelial con un riesgo aumentado para las complicaciones isquémicas Aunque debido a la heterogenicidad intrínseca de la patogénesis de la diabetes tipo 2 las sulfonilureas permanecen como una opción terapéutica

Las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina por las células beta del páncreas y el aumento de la sensibilidad de los tejidos periféricos a esta hormona, siendo útiles en el tratamiento de diabéticos tipo 2. Su principal blanco es el receptor de sulfonilureas, especificamente un componente del canal de potasio ATP-sensible, inhibiendo la salida de potasio de la célula beta pancreática lo que conduce a la despolarización de la membrana y a la entrada de calcio extracelular que a su vez favorece la exocitosis de los gránulos de insulina.

Este canal se encuentra cerrado en condiciones fisiológicas y se abre cuando las concentraciones de ATP intracelular caen por debajo de 1mM. Es corresponsable del acortamiento del potencial de acción y de la salida de K+ de la célula que ocurre durante la isquemia miocardica. Este canal presenta rectificación hacia adentro y puede abrirse con drogas como los activadores de los canales de potasio (minoxidil) o bloquearse con antidiabéticos orales y antiarritmicos como la quinidina.

Los efectos extra pancreáticos de las sulfonilureas han sido reconocidos. Recientemente estudios usando técnicas de biología molecular mostraron que los SUR están expresados en una gran variedad de tejidos, incluyendo otros órganos endocrinos(6), posteriormente estudios demostraron que SUR ARNm esta presente en adenoma pituitario humano sugiriendo que los SUR están expresados en células de la adenohipófisis(7). Más recientemente, se demostró que los SUR ARNm están presente en células corticotropicas, sugiriendo los resultados de los estudios realizados que las sulfonilureas podrían influenciar la expresión de Proopiomelanocortina así como la secreción de Adrenocorticotropina(8). Sin embargo, es necesaria la realización de otros estudios clínicos acerca del efecto de las sulfonilureas sobre la síntesis y secreción de hormonas pituitarias para clarificar el rol fisiológico de las sulfonilureas en los tejidos extra pancreáticos, incluyendo la glándula pituitaria anterior.

En el transcurso de los meses iniciales de la terapéutica con sulfonilureas hay un aumento de la concentración plasmática de insulina en ayuno, así como de la respuesta con insulina ante la exposición de glucosa por vía oral. La insulina liberada por el páncreas entra a la vena porta, y la hiperinsulinemia portal resultante suprime la tasa basal elevada de producción de glucosa hepática. Además del nivel elevado de insulina arterial, aumenta la captación de glucosa por parte del tejido muscular, llevando esto a una reducción en los niveles de glucosa en plasma después de las comidas. Con la administración crónica, las cifras circulantes de insulina declinan hasta llegar a las cifras previas al tratamiento.

La paciente respondió desde el inicio del tratamiento con sulfonilureas pero después de varios años presenta una falla de respuesta (fallo secundario) que puede deberse a que después de 5 a 7 años por razones aún no completamente conocidas y parece ser multifactoriales ocurre este evento; Se postula que puede deberse al agotamiento de la capacidad de la célula beta para segregar insulina, mal cumplimiento dietético, obesidad o la aparición de infecciones o stress. También se sugiere que la disminución de la secreción basal de insulina y no la estimulada, es probablemente uno de los mayores factores asociados con la resistencia secundaria a sulfonilureas en Diabéticos tipo 2.

Después de descontinuarla y volver a retomar su uso se sabe que posterior a una buena respuesta inicial a la terapia con sulfonilureas, la tasa de fracaso secundario es de aproximadamente 3% a 5% por año, y después de 10 años, la mayoría de los pacientes tratados con sulfonilureas requieren un segundo agente oral. Comúnmente se asevera que la tasa alta de fracaso secundario está relacionada con la incapacidad del páncreas en mantener su tasa aumentada de secreción de insulina en respuesta a la estimulación a largo plazo de las sulfonilureas. Además estudios realizados actualmente encontraron en el tratamiento crónico con glibenclamida un defecto en la secreción aguda de insulina inducida por esta, confirmándose estudios previos que mostraban que la exposición de los islotes pancreáticos a sulfonilureas causaba disminución en la sensibilidad para el mismo estímulo(9-10), se sugiere que esto se debe a que el tratamiento crónico con sulfonilureas podría causar un defecto en la secreción de insulina inducida por sulfonilureas por reducción del número de canales K-ATP funcionales sobre la superficie celular(

Metformina

En la paciente, después de un tiempo prolongado con glibenclamida y debido a que dejó de ser efectiva se reemplazó por Metformina. Principalmente la metformina ocasiona:

a. Disminución de la producción hepática de glucosa ya que inhibe la gluconeogénesis y la glucógenolisis.

b. Elevación de la sensibilidad a la insulina en el músculo mejorando la captación de la glucosa periférica y su utilización.

c. Retrasa la absorción intestinal de la glucosa.

Su mecanismo de acción diferente a la de la glibenclamida le permitió controlar adecuadamente los niveles de glucosa, pero uno de los problemas que puede presentar, principalmente en presencia de insuficiencia renal es la acidosis láctica que puede conllevar a la muerte.

La metformina es una molécula hidrofílica básica, cuya difusión pasiva a través de la membrana celular es muy limitada. Su absorción ocurre principalmente por el intestino delgado a través de los receptores de monoaminas de la membrana plasmática y se excreta sin cambios en la orina.

La activación de la proteincinasa activada por AMP (AMPK) esta asociada estrechamente con los efectos pleiotrópicos de la metformina. La AMPK es una proteína vista como un medidor del estado de energía celular y sistémica y desempeña un papel decisivo en la protección de las funciones celulares en condiciones de bajo valor energético. Es activada por el incremento en la proporción AMP-ATP, que cambia cuando hay desequilibrio en la producción y el consumo de ATP. Cuando el AMP se une a una de las subunidades de la AMPK se genera un cambio conformacional molecular que inhibe la desfos-foliración de Thr en el bucle de activación de la subunidad α de esta molécula. Esta AMPK activada cambia a las células de un estado anabólico a uno catabólico, cerrando las vías de consumo de ATP y restaurando el equilibrio energético. Como resultado de esta activación, la AMPK es capaz de regular las síntesis de glucosa, lípidos y proteínas, así como el crecimiento celular, mientras que se estimula la oxidación de ácidos grasos y el consumo de glucosa.

A pesar de la lógica de este mecanismo, existe evidencia de que la activación de la AMPK por la metformina es secundaria a su efecto en la mitocondria, que constituye el sitio donde se lleva a cabo predominantemente la función de la metformina. El mecanismo exacto por el que la metformina funciona aún no se ha descubierto; sin embargo, se sabe que su efecto ocurre por la inhibición en la cadena respiratoria de la mitocondria de manera específica en el complejo I, sin afectar a los demás complejos. Esto induce la disminución en la oxidación del NADH, del paso de los protones a través de la membrana interna de la mitocondria y del índice de con-sumo de oxígeno, todo esto lleva a la reducción del gradiente de protones y, por último, a la regulación a la baja de la síntesis de ATP a partir de ADP y Pi.

Existe evidencia de que la administración de metformina disminuye la progresión de prediabetes a diabetes y, a pesar de ser menos efectiva como monoterapia que los cambios en el estilo de vida, el buen perfil de bioseguridad y el bajo costo hacen de este fármaco el de elección en el tratamiento conjunto.

La metformina, al mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir sus concentraciones, reduce la producción de andrógenos y aumenta el estradiol en el síndrome de ovario poliquístico.

El tratamiento con metformina en pacientes con lipodistrofia VIH+ incrementa las concentraciones de HDL3-c, disminuye la presión sanguínea, el peso, la circunferencia de cintura y la grasa subcutánea, por lo que este fármaco es una opción terapéutica para prevenir enfermedades cardiovasculares en esta población.

La metformina es una biguanida que reduce la glucosa de ayuno al disminuir la producción hepática de glucosa, y disminuye el nivel de insulina mediante la sensibilización de los tejidos periféricos. Se ha demostrado que favorece la reducción de peso y de los niveles plasmáticos de glicemia

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