Base molecular de las cataratas congénitas

Introducción[pic 1][pic 2]

Una catarata es la opacidad (nubosidad), total o parcial        de la lente cristalina, dentro del ojo. Esta condición conduce a una reducción de la visión, debido a que la opacidad de la lente provoca que la luz se disperse dentro del globo ocular y no se enfoque en la retina, creando una imagen borrosa 1. El cristalino es aneural, avascular y alinfático, conteniendo una gran concentración de proteína. Consigue enfocar en la retina la luz que recibe mediante un gradiente en el índice de refracción debido a la diferencia en la concentración de agua y proteínas, este proceso se denomina acomodación. Las proteínas del cristalino, entre las que destaca la familia de las cristalinas, mantienen la estructura y protegen contra estrés térmico y oxidativo. La aparición de alteraciones en estas proteínas, bien por cambios asociados con la edad o estreses como agentes oxidantes, provocan la pérdida de transparencia del cristalino 2,3.

A nivel mundial, las cataratas son la mayor causa de discapacidad visual y ceguera tratable. Aproximadamente, en países desarrollados, el 90% de los casos de ceguera son atribuibles a las cataratas.  Su tratamiento consiste en implantar una lente intraocular mediante cirugía, un procedimiento habitual y efectivo 1.

La causa más común de las cataratas es el envejecimiento, estando fuertemente relacionadas con la edad. Los segmentos poblacionales de más edad son los que más afectados presentan, aunque existen otras causas, como son defectos congénitos o traumas 1,4.

Este trabajo se centrará en las causas de las cataratas congénitas.  .  La opacidad de la lente cristalina en el nacimiento, puede provocar la ceguera o ambliopía, aunque las cataratas congénitas son fácilmente tratables en muchos casos, y tienen una incidencia de entre 1 y 6 casos cada 10.000 2.

La etiología de las cataratas congénitas es muy diversa, y gran parte de esta sigue siendo una incógnita. En menos del 50% de los casos se deben a causas genéticas, siendo en el 30% monogénicas 2,5.

De estas monogénicas, se hablará de dos en concreto, de la galactosemia y del déficit de la Δ1-pirrolina-5-carboxilato sintetasa (P5CS).[pic 3]

Galactosemia

La galactosemia comprende tres enfermedades metabólicas heredadas, autosómicas recesivas) que se caracterizan por la incapacidad de metabolizar la galactosa, un monosacárido 6. La dieta de los neonatos mamíferos, el hombre entre ellos, consiste esencialmente en leche, que contiene, amén de otros compuestos, lactosa, un disacárido formado por glucosa y galactosa, con lo cual, la galactosemia cobra importancia. Aunque en las formas más severas pueden provocar pérdida de función progresiva, amenazando la vida del enfermo 7–11, también es cierto que en sus formas más leves es esencialmente asintomática 12.

La galactosa, en humanos y muchos otros organismos, es metabolizada mediante la ruta de Leloir (Fig. 1). En esta corta ruta, la α-D-galactosa se convierte en α-D-glucosa-1-fosfato, invirtiéndose en el proceso una molécula de ATP 13. En la Figura 1 se pueden observar los tres enzimas responsables de los tres tipos de galactosemia. El primer enzima es la galactoquinasa-1 (GALK1), que cataliza la conversión específica del anómero α-D-galactosa en α-D-galactosa-1-fosfato, a expensas de un ATP, y una mutación en la secuencia de este gen es responsable de la galactosemia de tipo II. Este no es el tipo más común, pero sí es un tipo de galactosemia leve, y que produce cataratas. Estas se forman debido a la acumulación de galactitol, debido a la bajada en la actividad de GALK1. El galactitol, al no ser permeable a la membrana, se acumula en el cristalino, ya que no puede ser metabolizado, provocando un flujo osmótico de agua hacia el interior del cristalino. Esto provoca la disrupción de la estructura lenticular, apareciendo las cataratas 14,15.

El enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa cataliza la segunda reacción de la ruta de Leloir, en la cual, usando un cofactor (UDP-glucosa), se obtiene el metabolito de interés, α-D-glucosa-1-fosfato. Mutaciones en el gen de esta proteína conducen a galactosemia común o de tipo I, el tipo de galactosemia más extendido (1/30.000), aunque en algunos grupos de población, como irlandeses, es más común (1/480) 16,17. La mutación más común entre caucásicos es un cambio en la glutamina 188 a arginina (p.Q188R), responsable de un 63-90% de los casos 17,18, mientras que en afroamericanos, es el cambio de la serina 135 a leucina (p.S135L) 19. Ambas mutaciones afectan a la estructura proteica, afectando la primera a la dimerización del enzima y la segunda a la unión con el sustrato 20.  En ambos casos se produce la acumulación de α-D-galactosa-1-fosfato, supuestamente tóxico, ya que la inactivación de GALK1 en modelos experimentales redujo la toxicidad 21, produciendo lesiones en el hígado. Algunos de los síntomas en niños son la ictericia prolongada y también la hipoglicemia, entre otros 22. En el tipo I, también aumentan los niveles de galactitol, con lo cual aparecen cataratas, aunque en menor medida que en el tipo II 12.

Finalmente, una alteración en la galactosa-1-fosfato epimerasa (GALE), provoca la galactosemia de tipo III. Esta es la menos común y menos estudiada de las tres 23.

El tratamiento para la galactosemia, actualmente se basa en una dieta libre de galactosa. El fenotipo asociado a la enfermedad revierte al poco tiempo de empezar la dieta 24.[pic 4]

Déficit de la Δ1-pirrolina-5-carboxilato sintetasa

El déficit de P5CS (P5CSD) es una forma rara  de paraplejia espástica familiar causada por una mutación en el gen ALDH18A1, que provoca una pérdida de la actividad de P5CS 25,26. Dependiendo del punto donde esté localizada la mutación, puede ser autosómica dominante negativa o autosómica recesiva. 27,28

Esta enfermedad fue descrita en primer lugar por Baumgartner et al. en 2000 25. Los síntomas son retraso severo del desarrollo con marcado deterioro cognitivo, asociado con características progeróides, cutis laxa, hiperlaxidad articular, estatura baja, cataratas y microcefalia frecuente 27.

Metabólicamente, algunos pacientes presentan hiperamonemia, hipoornitinemia, hipocitrulinemia, hipoprolinemia e hipoarginemia 25,27–30. Este fenotipo metabólico sugiere un defecto en el ciclo de la urea.

La P5CS es un enzima que cataliza la reducción de glutamato a Δ1-pirrolina-5-carboxilato (P5C), un paso crucial en la biosíntesis de la prolina, la ornitina y la arginina, siendo un precursor de estas (Fig. 2) 31,32. Presenta dos dominios enzimáticos: γ-glutamil quinasa (γ-GK) y γ-glutamil fosfato  reductasa (γ-GPR). La reacción que cataliza P5CS es unidireccional, y necesita de otro enzima (P5C dehidrogenasa) para revertirse 33.  El gen ALDH18A1 sufre un empalme de exones alternativo que da lugar a dos isoformas, que difieren entre sí por la presencia o no de dos aminoácidos (Val238 y Asn239). Las diferentes isoformas presentan diferente distribución en el cuerpo, y su principal diferencia es la sensibilidad a la concentración de ornitina  31,32.   La isoforma larga es insensible a la regulación por ornitina y está  involucrada en la síntesis de prolina, mientras que la corta participa en la síntesis de arginina y es sensible a la ornitina 33.

Las diferentes mutaciones pueden afectar a los sitios activos, con lo que la enfermedad es recesiva, o a los sitios de oligomerización, que provocan la pérdida de la estructura cuaternaria y son dominantes negativos 28.

Una consecuencia del P5CSD es el déficit en la biosíntesis de ornitina/arginina y prolina 25,34. Condrocitos y fibroblastos sintetizan colágeno, cuyo requerimiento de prolina e hidroxiprolina es muy alto, y el déficit de este, puede producir la laxitud articular y la hiperelasticidad de la piel 25.  

En cuanto a las cataratas, Baumgartner et al. propusieron que la función de P5C, además de precursor metabólico, puede ser otra. El metabolismo de P5C, por su presencia en el cristalino y la capacidad de servir como sistema redox (NADPH/NADP+), podría ser una defensa antioxidante, con lo que alteraciones en este sistema podrían desembocar en cataratas debido al estrés oxidativo25.

Los tratamientos usados han sido la toma de prolina y citrulina 25 y de arginina 29. Esta útima mejoró los niveles de los metabolitos desregulados, acercándolos a niveles normales 29.

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