DIAGNOSTICO DE LA DIABETES MELLITUS

DISPOSITIVO PUEDE INYECTAR UNA VARIEDAD DE FÁRMACOS Y SIN EL USO DE AGUJAS

Jet drogas inyectadas podrían mejorar el cumplimiento del paciente, reducir los pinchazos accidentales.

Andrew Taberner a, , , N. Catherine Hogan b, 1, Ian W. Hunter c,

revista: Medical Engineering & Physics

Volume 34, 9 November 2012, Pages 1228–1235

Abstract

Needle-free drug delivery by jet injection is achieved by ejecting a liquid drug through a narrow orifice at high pressure, thereby creating a fine high-speed fluid jet that can readily penetrate skin and tissue. Until very recently, all jet injectors utilized force- and pressure-generating principles that progress injection in an uncontrolled manner with limited ability to regulate delivery volume and injection depth. In order to address these shortcomings, we have developed a controllable jet injection device, based on a custom high-stroke linear Lorentz-force motor that is feed-back controlled during the time-course of an injection.

Using this device, we are able to monitor and modulate continuously the speed of the drug jet, and regulate precisely the volume of drug delivered during the injection process. We demonstrate our ability to control injection depth (up to 16 mm) and repeatably and precisely inject volumes of up to 250 μL into transparent gels and post-mortem animal tissue.

Introducción

Administración de fármacos sin aguja se puede realizar utilizando el principio de inyección de chorro , con lo que se presuriza un medicamento líquido y acelera a través de un pequeño orificio , la creación de un chorro de fluido estrecho , de alta velocidad de la velocidad suficiente para penetrar la piel y el tejido . Se requieren presiones de ~ 20 MPa , y las fuerzas de ~ 200 N para acelerar el fármaco a la velocidad requerida de 100-200 m / s ; la energía requerida por la inyección es de ~ 10 J. El principio de inyección a chorro fue descubierto por primera vez en el siglo XIX, y se ha utilizado para la entrega de drogas desde mediados del siglo XX [ 1 ] .

Actualmente los dispositivos comerciales disponibles emplean una variedad de formas de energía almacenada , incluyendo muelles comprimidos [ 2 ] , [ 3 ] , [ 4 ] , [ 5 ] y [ 6 ] , gases comprimidos [ 5 ] , [ 7 ] , [ 8 ] , [ 9 ], [ 10 ] y [ 11 ] , o sustancias químicas explosivas [ 12 ], [ 13 ] y [ 14 ] . Debido a que no es posible controlar el actuador durante el parto , estas técnicas proporcionan control de la presión limitada en el mejor , y una mala regulación de la profundidad de inyección y el volumen . Actuadores piezoeléctricos ofrecen mayores oportunidades para el control activo. Microchorro actuadores piezoeléctricos eléctricamente pulsantes se han utilizado para entregar inyecciones , aunque en profundidades tisulares restringidas ( ~ 200 m) y a tasas lentas ( 100 Nl / s) [ 15 ] . Otros [ 16 ] y [ 17 ] han utilizado actuadores pila piezoeléctricos [ 18 ] para efectuar la inyección a chorro a través de un pistón , pero los volúmenes de fluido entregables eran < 10 l , y la ampliación de esta tecnología es un reto.

Hay una necesidad evidente de un sistema de inyección de chorro que permite el control activo de velocidad del chorro o la presión de drogas , al tiempo que permite la inyección de volúmenes de medidas con precisión del orden de 1 ml . Hemos utilizado anteriormente actuadores Lorentz de fuerza impulsadas por las formas de onda de voltaje en un sistema de inyección de chorro de bucle abierto para entregar volúmenes de esta magnitud [ 19 ], [ 20 ] y [ 21 ] . En este trabajo, nos informe sobre la aplicación de un control en tiempo real de un inyector de chorro prototipo que utiliza un motor de Lorentz- fuerza lineal [ 21 ], [ 22 ] y [ 23 ] . El uso de este dispositivo , es posible de forma reproducible para crear las altas presiones y velocidades de chorro necesarias para penetrar esta piel y luego una transición suave a una velocidad de reacción más baja para la entrega del resto de la dosis deseada [ 20 ] , [ 23 ] y [ 24 ] . Aquí, se cuantifica el rendimiento de nuestro dispositivo en términos de su monotonía , producción de sonido , repetibilidad y precisión , y demostrar su eficacia en la entrega de producto a inyectar en un análogo de los tejidos, y tejidos de animales post- mortem .

2. Materiales y métodos

El sistema de inyección de chorro de servo-controlado (Fig. 1) se describe en este documento comprende un inyector de mano, controlador en tiempo real, y un amplificador de potencia lineal. Este prototipo de sistema ha sido diseñado para su uso inicial en nuestro laboratorio, con el fin de desarrollar portátil, con control electrónico, de gran volumen y / o dispositivos de inyección a chorro continuo rendimiento adecuado para aplicaciones de administración de fármacos en animales y humanos. El inyector de chorro de mano está diseñado para ser ligero, pero suficientemente robusto para cargas de trabajo moderadas. El controlador en tiempo real está conectado a un ordenador (a través de Ethernet) cuando se requiere un control interactivo, pero fácilmente se puede operar en modo autónomo.

2.1 . Jet inyector de la pieza de mano

La pieza de mano inyector a presión (Fig. 1 ( a) ) incorpora un motor de Lorentz- fuerza lineal (Fig. 1 ( b)), diseñado y construido en el Laboratorio bioinstrumentación MIT , que impulsa el pistón de una ampolla de medicamento disponible comercialmente disponible ( Injex Ampolla , parte # 100100 ) . Estas ampollas están diseñados para su uso en un sistema inyector de chorro a base de resorte ( Injex 30 ) y se seleccionaron para nuestro dispositivo debido a su disponibilidad , coste relativamente bajo y el rendimiento demostrado . El diámetro interno de la ampolla se estrecha hasta la punta para formar un orificio con un diámetro de 220 ± 5 micras; un volumen máximo de 300 l se puede expulsar con 30 mm de carrera del pistón . Aunque esta ampolla es desechable y diseñado para un solo uso , logramos rutinariamente 50-100 ciclos de inyección antes de la ampolla o del pistón exhibe un desgaste notorio y es necesario sustituirlo .

La fuerza de Lorentz - motor lineal a medida [ 22 ] consta de una bobina de cobre ( 582 vueltas , 6 capas bien enrollado en un plástico de alta temperatura ex ) y el circuito magnético. Una porción de la bobina ( aproximadamente 8 mm de longitud ) experimenta un campo magnético radial ( 0.6 T densidad de flujo ) . Corriente en la bobina crea una fuerza de Lorentz axial de hasta ± 200 N, con una fuerza constante de 10.8 ± 0.5 N / A. La masa total móvil del motor es de aproximadamente 50 g . Un potenciómetro deslizante lineal proporciona una medida de la posición de la bobina ( 0,75 V / mm ) .

2.2 . Arquitectura del sistema de control

Control de la posición de alta velocidad y servo-control de la posición de la bobina se consigue utilizando un sistema reconfigurable compacta (Fig. 1 ( c ) ) que comprende un controlador en tiempo real ( cRIO -9004 de National Instruments, Austin, TX) incrustado en un campo reconfigurable gate- array ( FPGA) chasis programable ( cRIO -9104 ) . El controlador ejecuta una LabVIEW 8.5 Real-Time aplicación " anfitrión " que interactúa con el conjunto de circuitos de FPGA , realiza de alto nivel de planificación de trayectoria de inyección , interpreta los comandos del usuario , y proporciona en tiempo real y después de la inyección de realimentación . La interfaz de usuario de la aplicación host es transmitido por un servidor web que se ejecuta en el controlador, y operado desde un navegador web en un ordenador portátil conectado en red .

Código FPGA se compone , compilada y descargada utilizando el módulo LabVIEW FPGA . Puntos de spline y coeficientes que describen la trayectoria de la bobina deseada se generan en el código de acogida y descargan en la FGPA a 1 kHz de velocidad . El FPGA utiliza un motor de spline de punto fijo para interpolar 63 puntos de ajuste de posición intermedia que describen la trayectoria de la bobina deseada y continuamente presenta estos para el algoritmo de control de posición FPGA ( 64 kHz de tasa de bucle ) ..

Módulos de E / S reemplazables en el chasis FPGA proporcionan cuatro canales de 16 bits de entrada y salida analógica , seis bits de entrada digital , y ocho bits de salida digital. Un amplificador de potencia lineal (LVC5050 , Techron , configurado en modo de puente mono ) amplifica una salida analógica y acciona el motor de fuerza de Lorentz , con una potencia pico máximo disponible de 4 kW. El voltaje del amplificador y formas de onda de corriente se controlan y digitalizadas por el sistema cRIO ( 10 kHz , 16 bits) junto con la posición de la bobina , y se transmiten a través de TCP - IP a la computadora portátil para el análisis y el almacenamiento después de la inyección .

La interfaz de usuario del host indica el estado de los controles de la pieza de mano , la posición de la bobina , y muestra los datos registrados durante la inyección. El operador puede utilizar el interruptor de palanca bidireccional trasera para conducir lentamente el émbolo hacia adelante ( con el fin de expulsar las burbujas de aire de la ampolla) o hacia atrás ( para dibujar solución fresca en la ampolla , utilizando cualquiera de los adaptadores de vial con las drogas Injex ) . Además, un algoritmo de carga automática permite al usuario recargar la ampolla con un clic hacia abajo del interruptor en la parte posterior de la pieza de mano .

2.3 . estrategia de control

El algoritmo de control jet- inyector con sede en posición tiene dos componentes: un modelo de velocidad impulsada feed-forward que predice la tensión necesaria para conseguir un jet- velocidad dada , y una lineal proporcional - integral ( PI ) del controlador de realimentación de desplazamiento para contrarrestar ruido y perturbaciones al sistema inyector ( fig. 2 ) . Ambos componentes del esquema de control están activos durante el movimiento controlado de la bobina . Durante las inyecciones , el componente de alimentación hacia adelante no lineal del controlador domina el esfuerzo de control . Entre las inyecciones , y durante la recarga de baja velocidad de la ampolla , el esfuerzo de control está dominado por el componente de realimentación del controlador. Control de realimentación asegura que el volumen correcto se entrega durante la inyección , y que el pistón de ampolla se mantiene estacionario en entre inyecciones .

El componente de alimentación hacia adelante de nuestro sistema de control de inyector de chorro se basa en la identificación de un modelo de sistema del inyector de chorro de inyectado y , junto con las propiedades de carga del tejido diana . La relación de alimentación hacia adelante es descubierto por una rutina interactiva en la que el usuario realiza un número ( usualmente cinco) de inyecciones de medicamentos de velocidad constante en un tejido diana o un análogo de tejido . Durante este proceso , la tensión de la bobina aplicada se incrementa para cada inyección sucesiva , resultando en velocidades de chorro de constantes que varían de aproximadamente 10 m / s a 200 m / s . Después de cada experimento de paso , el controlador mide la tensión y la respuesta de desplazamiento de la bobina , de la que se calcula la velocidad de reacción en estado estacionario . Después de haber recogido la velocidad del chorro resultante de cada voltaje aplicado la relación entre los dos es en forma con un polinomio de tercer orden y los coeficientes se almacenan para su uso posterior ( fig. 3 ) . Este procedimiento de descubrimiento de modelo se puede completar en cuestión de segundos , y sólo necesita ser ejecutado una vez por cada tipo de tejido y de drogas .

El algoritmo de control de realimentación es un controlador PI de punto fijo , implementado en la FPGA a una tasa de actualización de 64 kHz , mientras que el componente de alimentación hacia adelante se calcula y actualiza desde el procesador anfitrión en tiempo real a una velocidad de 1 kHz . El componente de alimentación hacia adelante utiliza los coeficientes del polinomio descubiertos previamente para interpolar el voltaje requerido para alcanzar la velocidad de reacción en estado estacionario deseado , en el intervalo de 0-200 m / s . El controlador de realimentación es empíricamente sintonizado para minimizar siguiente sin errores y para evitar rebasamiento.

2.4 . Diseño de inyección trayectoria

Durante la inyección , los puntos de ajuste de control describen una trayectoria helicoidal suave que va a producir el chorro de velocidad deseada y el volumen de inyección . La interfaz gráfica de usuario de la aplicación host permite al operador definir y vista previa de una trayectoria de inyección de chorro de velocidad antes de la inyección . Análisis de alta velocidad de vídeo fotografía de inyecciones de chorro en geles de acrilamida confirma la entrega de múltiples fases que se ha observado por otros [ 25 ] con inyecciones realizadas en la velocidad de reacción aproximadamente constante ( fig. 4 ) . Inicialmente , el chorro de fluido perfora la superficie del gel y comienza la erosión de material , creando de ese modo una multa canal que penetra rápidamente a una profundidad proporcional a la velocidad inicial del chorro . Esto es seguido por una fase de dispersión , durante el cual el inyectado se extiende más lejos en el gel que rodea el orificio de una manera que es altamente dependiente de la estructura y propiedades del tejido local . Este fenómeno de entrega de múltiples fases sugiere que la alta velocidad del chorro sólo necesita mantenerse durante un corto período de tiempo ( < 10 ms en geles de acrilamida ) después de lo cual la tasa de erosión disminuye considerablemente , y el fluido se dispersa en el tejido .

En consecuencia, [ 19 ], [ 24 ] y [ 26 ] y otros [ 16 ] generar nuestras trayectorias de inyección (Fig. 5 ( a) ) con dos fases distintas de la entrega : una breve fase de alta velocidad (durante la cual los erosiona chorro el tejido diana ) seguido por una fase de velocidad más baja ( durante el cual se inyecta la mayor parte del volumen de drogas ) . En la fase inicial de la entrega , la bobina se acelera a una velocidad ( VJET ) que alcanza la velocidad de reacción deseada , teniendo en cuenta las áreas de sección transversal relativos de el pistón y el orificio . La bobina se mantiene a esta velocidad durante el tiempo determinado por el usuario Tjet y luego se desaceleró suavemente a la deseada " seguir adelante " velocidad ( vfollow ) . El generador de trayectorias a continuación, mantiene esta velocidad de la bobina hasta que la posición de la bobina se acerca al desplazamiento en el que se realizará el volumen de inyección deseado ( V ) . En este momento la velocidad de la bobina se frena suavemente a una posición correspondiente al volumen de inyección total deseada . Diferentes tasas de aceleración y desaceleración pueden ser especificados por el usuario . La limitación del ancho de banda trayectoria a 50 Hz suficientemente excitante evita la resonancia mecánica fundamental (aproximadamente 400 Hz ) mientras que permite el inyectado a ser acelerado a la velocidad de inyección deseada dentro de 1-2 ms (Fig. 5 ( b ) ) .

Durante la recarga controlada y control manual, el software crea y descarga una trayectoria en forma de S (típico de los sistemas de control de movimiento ) con la velocidad, la aceleración y la desaceleración limitada a niveles modestos .

2.5 . de formación de imágenes de vídeo

Durante la caracterización de dispositivos , la posición de la punta del pistón durante el curso de tiempo de la inyección fue grabado por una cámara de alta velocidad CMOS de vídeo ( v9 Phantom , Vision Research ) de imágenes a través de una lente de 65 mm foto macro (Canon MP- E 65 ) . Imágenes de la punta del pistón ( 144 × 1.152 píxeles, trans - iluminados y vistas a través de las paredes transparentes de jeringas ) fueron capturados a una velocidad de 5000 Hz y se almacena como una grabación de vídeo sin comprimir para el post -procesamiento. Una aplicación de análisis fue escrita en LabVIEW 8.5 para leer en la grabación de vídeo y seguir el movimiento de la punta del pistón durante la inyección . Cada fotograma de la grabación de vídeo se cargó sucesivamente y se estimó que la posición de la punta del pistón mediante un algoritmo de interpolación de detección de bordes . La estimación resultante de la posición de la punta del pistón era hora sincronizada con otros datos medidos durante la inyección y grabados en el disco.

Además , las estimaciones de los avances de la inyección en gel de acrilamida se obtuvieron mediante transiluminación el gel durante la grabación de imágenes de vídeo a una velocidad de 5.000 Hz . La posición del borde de ataque del chorro de fluido se estimó con el mismo algoritmo utilizado para calcular la posición del émbolo de punta . La profundidad de la erosión en la acrilamida se determinó a partir de la posición del borde de ataque del jet en el fotograma de vídeo en el que un rápido chorro de penetración cesó y la dispersión de tinte comenzó . Estimamos una incertidumbre de ± 2 marcos ( 400 microsiemens ) en nuestra elección de la trama en la que se produce la transición. La incertidumbre concomitante en nuestra medida de la profundidad de la erosión se estima en ± 5 píxeles ( ~ 125 m) .

2.6 . Materiales y tejidos

Geles de acrilamida se utilizan comúnmente como modelos convenientes para la caracterización de los sistemas de inyección de chorro [ 16 ] y [ 25 ] debido a su transparencia , y su rigidez similar a la piel y las propiedades de amortiguación ( Chen et al. , Resultados no publicados) . Mientras geles de acrilamida carecen de la anisotropía [ 27 ] y [ 28 ] y la heterogeneidad de la piel en vivo que proporcionan a los investigadores una herramienta práctica y que para visualizar y cuantificar el rendimiento de los jet- inyectores. Los geles ( 10 % y 20 %) se prepararon mediante la mezcla de un volumen apropiado de 40 % de acrilamida ( es decir, 37,5 acrilamida / bis-acrilamida 1 ; BioRad Laboratories ) con agua . La polimerización se inició mediante la adición de persulfato de amonio y TEMED . La inyección en geles de acrilamida se visualizó utilizando 0,25 % de azul de bromofenol (Sigma Aldrich ) o el marcado tinte de tejidos ( Polysciences Inc.) .

Post mortem tejido animal se obtuvo a través del tejido MIT Programa de Cosecha utilizando procedimientos aprobados por el IUCAC y de acuerdo con la Guía del NIH para el Uso y Cuidado de Animales de Laboratorio . Tejido porcino fue cosechada de la zona del abdomen y el hombro de cerdos Yorkshire aproximadamente 6 meses de edad y se incluye músculo, la grasa subcutánea, y la piel. Tejido conejo incluido los músculos lumbares y la piel asociada a cada lado de la columna vertebral mientras que toda la piel fue retirada de cerdos y ratones de Indias adultos . Recién cosechada y se recorta el tejido fue inmediatamente aspirar a sellar en bolsas y se almacenó a -80 ° C. Antes de la inyección , el tejido se equilibró con la temperatura ambiente y el pelo eliminado si es necesario el uso de una maquinilla .

Todas las inyecciones en los tejidos animales de acrilamida y post - mortem se llevaron a cabo mediante la colocación de la punta de la ampolla en contacto con el gel o el tejido hasta la finalización de la inyección . Las inyecciones se realizaron en muestras de tejido extirpado , el tamaño de las cuales variaba depende de la fuente . Cerdo y tejidos de conejo fueron cortados para encajar en recipientes de plástico lados transparentes ( 22 mm x 22 mm (L x W ) x 18 mm (H ) ), que prestó apoyo para asegurar que las capas de tejido permanecieron alineados durante el parto. Mouse y las inyecciones de cobayas fueron en el pelaje completo o en tapones de tejido de aproximadamente 18 mm de diámetro colocados en pocillos individuales de una placa de cultivo tisular de 24 pocillos . Después de la inyección , las muestras se cubrieron y se colocan a -20 ° C durante 15-30 minutos después de lo cual cada muestra se cortó por la línea media del sitio de la inyección . Las muestras inyectadas con una dilución 1:20 de marcado tinte de tejidos fueron extendidos punto de inyección para arriba, utilizando imágenes de un microscopio Zeiss Stemi SV11 y fotografiados utilizando una cámara Canon EOS- 1Ds . La profundidad de la inyección se estimó utilizando una escala de calibración. Otras secciones fueron incorporados en el compuesto de corte óptico y se seccionaron utilizando un criostato micrótomo ( Vibratome ) . Los resultantes 10 micras secciones fueron teñidas con hematoxilina contador de Mayer ( DakoCytomation ) y la imagen a través de un microscopio Nikon E800 equipado con una cámara Canon EOS- 1Ds . Una retícula ocular calibrado se utilizó para estimar la profundidad . El volumen de tinte entregado fue calculado a partir del cambio en el peso del tejido, pre y post- inyección. Cualquier fluido / tinte restante sobre la superficie de la post- inyección de tejido se transfirió con papel de filtro antes del pesaje .

2.7 . experimentos de validación

Una ventaja potencial que ofrece nuestra - generación de trayectoria y el esquema de control en tiempo real es la capacidad de aumentar suavemente la presión que se aplica a la droga , y de ese modo evitar la excitación de la resonancia mecánica formada por el sistema motor - drogas - ampolla . Con el fin de probar esta capacidad , se utilizó videografía de alta velocidad para medir la trayectoria de un Injex pistón - punta estándar está accionado por un actuador Injex 30 basada en la primavera . A continuación utilizaron nuestra inyector de chorro para propulsar el mismo pistón con una trayectoria de banda limitada que fue diseñado para alcanzar la misma velocidad de reacción en estado estacionario (aproximadamente 160 m / s ) como el dispositivo de Injex , pero filtrada en paso bajo a 50 Hz . Ambas inyecciones se realizaron en el agua. Hemos calculado e integrado de la densidad espectral de potencia de ambas señales usando LabVIEW SignalExpress , e identificamos la potencia en la frecuencia dominante en el espectro de desplazamiento utilizando el algoritmo de búsqueda de tono de LabVIEW. Además , se midió la presión acústica generada durante una serie de ocho inyecciones de cada dispositivo (dBA ponderado , a 1 m de distancia y la frecuencia de muestreo de 51,2 kHz, BK4189 micrófono de campo completo con DeltaTron preamplificador 2671 , Brüel and Kjaer ) . Se calcularon La presión equivalente y pico de presión ( utilizando SignalExpress Sound and Vibration toolkit ) sobre una ventana de tiempo de 10 ms antes del inicio de la inyección de 120 ms después del inicio de la inyección. Las mediciones de presión se convierten en decibelios ( a que se refiere el umbral de la presión de la audición ( 20 microPa ) ) y la media y la desviación estándar de cada serie se calcularon .

La profundidad de la erosión del agujero creado por inyección a chorro en gel de acrilamida se ha demostrado que ser determinada por tanto la velocidad de reacción [ 25 ] y el tiempo durante el cual se mantiene la velocidad de reacción [ 16 ] . La característica de dos fases de inyección de chorro de velocidad constante implica que un chorro de alta velocidad sólo necesita ser mantenida durante el proceso de erosión , después de lo cual la velocidad del chorro puede ser disminuido , mientras que la mayor parte del fármaco se suministra . Para comprobar la relación entre la velocidad de reacción y la profundidad de la inyección , se realizó repetido las inyecciones de agua teñida en gel de acrilamida (concentración 10 % y 20 % ) a diferentes velocidades de reacción. Videografía de alta velocidad a través del gel se utiliza para seguir el progreso de inyección y determinar la profundidad del agujero de la erosión como una función de la velocidad del chorro , mientras que Tjet se mantuvo constante . Además , llevamos a cabo una serie de inyecciones en 10 % de gel de acrilamida donde variamos Tjet mientras mantiene chorro de velocidad constante. La repetibilidad del proceso de erosión se cuantificó por el coeficiente de variación (CV ) de la profundidad de la erosión .

Para cuantificar la repetibilidad y precisión del volumen expulsado llevamos a cabo experimentos en los que fue expulsado una fracción del volumen total de la ampolla y recogida en viales que contienen lana de algodón seco . El volumen especificado de fármaco expulsado se varió en el rango de 50-200 l y el volumen de drogas expulsado se determinó a partir de la diferencia entre el peso de post- y pre - inyección del vial . Expulsiones de 50 l se llevaron a cabo en grupos de cuatro por ampolla -reload . Expulsiones de 100 l se realizaron en pares por recarga ampolla. Expulsiones de 150 y 200 l cada uno se llevaron a cabo a partir de una ampolla de plena carga .

Por último , se llevó a cabo una serie de experimentos para cuantificar el rendimiento de nuestro sistema cuando se inyecta el fluido teñido en el tejido de los mamíferos. Hemos llevado a cabo inyecciones en el tejido animal post mortem obtenido a partir de una variedad de especies ( ratón , cobaya , conejo , cerdo) , medido el volumen de fármaco absorbido por el tejido , en peso , y se estima la profundidad media de la entrega de medianamente bloques de tejido o tapones . Los experimentos se llevaron a cabo a velocidades de chorro ( 100-200 m / s) y el volumen ( 20 l , 100 l ) apropiadas para el tipo y el grosor del tejido diana .

3 . Resultados

La capacidad de nuestro dispositivo para acelerar el inyectado suavemente y de forma controlable se ilustra en la figura . 6 donde el movimiento del pistón de punta de una ampolla Injex impulsado por nuestro sistema ( fig. 6 , línea discontinua ) se compara con la de la misma ampolla está impulsado por un estándar Injex 30 a base de muelle del inyector (Fig. 6 , línea sólida ) . La punta del pistón accionado por resorte exhibió una resonancia a aproximadamente 630 Hz; varias oscilaciones son evidentes en la trayectoria de pistón -tip . El servo - controlado pistón acelerado suavemente tarda aproximadamente 2 ms para alcanzar la misma velocidad de reacción como el actuador basado en la primavera , tiempo durante el cual aproximadamente 1-2 l de fármaco es expulsado . Durante el movimiento del pistón accionado por resorte , la señal total de desplazamiento en la banda de 500-700 Hz de frecuencia fue de 56 micras RMS ; durante servo - controlado de movimiento, la señal de desplazamiento en esta banda se redujo a 2,8 micras RMS. El nivel medio de presión sonora equivalente ( determinado a lo largo de ocho inyecciones ) generado por el inyector de primavera Injex era 71,4 ± 2,1 dB ; nuestro dispositivo crea una presión sonora media de 59.6 ± 0.8 dB. La presión acústica de pico de la Injex fue de 95,2 ± 1,5 dB; la presión máxima de nuestro dispositivo fue 77.0 ± 0.8 dB.

Las inyecciones en la acrilamida (Fig. 7 (a)) muestran que en el 10% de geles, la profundidad de la erosión se relaciona linealmente (R2 = 0,99) a la velocidad del chorro. Para el 20% de geles, la relación entre la velocidad de reacción y la profundidad de la erosión no fue lineal, y la profundidad de la erosión alcanzado para una velocidad de jet que se dio fue más variable. Nuestros resultados muestran un CV de 0,035 para el gel de 10%, y 0,18 para el gel de 20%. Al modular el tiempo a alta velocidad (Tjet) mientras mantiene la velocidad de reacción y el seguimiento a través de la velocidad constante, logramos profundidades de inyección que van desde 4 mm a 10 mm (Fig. 7 (b)). El CV para estas inyecciones osciló entre un valor medio de 0.042 para Tjet = 2 ms y un valor medio de 0.028 para Tjet> 10 ms.

La figura. 7.

Capacidad de Control de la profundidad de la inyección. (a) la profundidad de erosión en función de la velocidad de reacción en un 10% y un 20% de acrilamida geles, con Tjet = 8 ms. Cada punto con barras de error representan la media y la desviación estándar, respectivamente, de 4-5 inyecciones. (b) la profundidad de erosión en 10% geles de acrilamida como una función de aumentar el tiempo a alta velocidad del chorro. Volúmenes (50 l, 100 l, 150 mu l, 200 l) de 0,25% de azul de bromofenol se inyectaron en los geles utilizando VJET = 100 m / s y vfollow = 50 m / s. Cada punto con barras de error representa la media y la desviación estándar, respectivamente, de 6 inyecciones.

Repetida eyecciones en viales de un subconjunto de los contenido de la ampolla (Fig. 8 (a)) demuestran que nuestro sistema de inyección de chorro expulsa un volumen medio de medicamento que equivale a 99,18 ± 0,04% (σ ± SE) de el volumen de destino con un CV (cuantificado en 24 eyecciones) típicamente mejor que 0,01.

La figura . 8 .

Controlabilidad y la repetibilidad del volumen de entrega. ( a) Volumen entregado a viales en función de la velocidad de reacción de los volúmenes solicitados de 50, 100 , 150 y 200 l . Cada punto con barras de error representan la media y la desviación estándar , respectivamente, de 24 expulsiones . ( b ) la profundidad de inyección para varias inyecciones de jet en los tejidos post- mortem . El área de cada círculo representa el total del volumen de inyección deseado ( 20 l o 100 l ) ; el porcentaje cuantifica la proporción media del fármaco absorbido por el tejido , en peso . Mouse: n = 103 , CV = 0,15 a 100 m / s ; Conejillo de Indias : n = 20 , CV = 0.31 @ 100 m / s ; Conejo : n = 30 , CV = 0,03 VJET @ 100 m / s ; n = 30 , CV = 0,02 VJET @ 200 m / s ; Cerdo : n = 20 , CV = 0,11 @ VJET 125-150 m / s ; n = 26 , CV = 0,08 @ VJET 150-175 m / s ; n = 20 , CV = 0,08 VJET @ 200 m / s . ( c ) La fotografía de la autopsia de piel de cerdo inyectado con 100 l de una dilución 1:20 de tejido rojo tinta de marcado , medianamente a través del sitio de la inyección y la inyección abocinada hacia arriba ; VJET = 200 m / s , Tjet = 25 ms , y vfollow = 50 m / s . Regla de la escala es en mm. ( d ) Reconstrucción de una serie de fotografías de una sección de espesor 10 micras de piel de cerdo .

Las inyecciones en el tejido (Fig. 8 ( b ) ) muestran la entrega de típicamente > 80 % del fluido al tejido diana . En el tejido de conejo , hemos sido capaces de entregar , en promedio, más del 90 % de un volumen de 100 l hasta una profundidad de 3 mm ( 100 m / s ) y 15 mm ( 200 m / s). Los más finos tejidos y más distensibilidad del ratón y cobaya nos permitieron entregar el 81% y 60 % , respectivamente, de un volumen de 20 l de fluido a una profundidad de 2-3 mm . Una vez inyectado , la propagación inyectado a lo largo de planos de exfoliación locales en el tejido (Fig. 8 ( c) y ( d ) ) de una manera altamente específicos de espécimen .

4 . Discusión

La mayoría de los sistemas de inyección a chorro comprenden una ampolla llena de líquido y un pistón que se acelera por la rápida liberación de energía potencial para producir un aumento de paso - como en la presión de chorro tras la activación del dispositivo . Hay oportunidad limitada para controlar la presión , o para regular la profundidad o el volumen de inyectado entregado por tales dispositivos . Por otra parte , se comportan como sistemas resonantes subamortiguado , lo que refleja el método de almacenamiento de energía , la masa del mecanismo de accionamiento y el líquido , y las pérdidas viscosas asociados con la formación de chorro . Como resultado , la mayoría de los sistemas comerciales exhiben resonancia en presión del chorro y el movimiento del pistón (Fig. 7 , véase también . Fig. 4 ( a) en [ 25 ] y . Fig. 2 en [ 29 ] ) . En este trabajo se describe un sistema de inyección de chorro que utiliza un actuador de Lorentz- fuerza lineal en el que el control de circuito cerrado electrónico se utiliza para regular el movimiento del pistón y el volumen de fármaco suministrado . Esta capacidad nos permite evitar la frecuencia de resonancia del sistema, acelerar suavemente el pistón , y por lo tanto mantener un estricto control sobre el movimiento del pistón y de drogas.

Nuestro sistema de inyección de chorro regulable nos permite entregar los volúmenes de medicamentos de hasta 250 l especificados por el usuario de la ampolla Injex con un alto nivel de repetibilidad y precisión. El uso de control de retroalimentación de la posición del pistón permite que la velocidad del chorro a ser regulada en todo el ciclo de inyección , y la ampolla se vuelva a cargar rápidamente . También , el uso de este sistema, es posible inyectar el volumen total de la ampolla por medio de múltiples dosis , más pequeños en varios sitios [ 20 ] . Estos son los principales avances más de los sistemas de inyección a chorro piezoeléctricos , que ofrecen la posibilidad de control de bucle cerrado , pero actualmente se limitan a los volúmenes de inyección del orden de 1-10 l [ 16 ] . Por último , nuestro sistema es más silencioso que los sistemas comparables comerciales ( 11,8 dB y 18,2 dB de reducción en la presión sonora equivalente y la presión acústica de pico , respectivamente , en comparación con el sistema de inyección de chorro primavera Injex ) . Nuestra hipótesis es que este avance ofrecerá ventajas en el cumplimiento del paciente al administrar las inyecciones .

En acrilamida , fue posible para seleccionar la profundidad de la inyección con un alto nivel de repetibilidad . La profundidad del agujero de la erosión en acrilamida se determina durante la fase de alta velocidad de suministro y puede ser alterado variando la velocidad de chorro o de la duración de esta fase . Después de la interrupción de la fase de la erosión , el inyectado empieza a dispersarse de una manera que es altamente dependiente de la estructura de la acrilamida . En los geles de concentración de 10-20 % , se produce agrietamiento en el extremo del agujero de la erosión , lo que resulta en la dispersión de un volumen en forma de disco de fluido (Fig. 4 ( a) ) . Este proceso era menos predecible a concentraciones más altas de gel .

Las inyecciones de fluido en los tejidos animales utilizando este sistema eran menos precisos que los en acrilamida , que refleja la capas , anisotrópico y la estructura no homogénea de las muestras de tejido . Una fracción del inyectado es probable expulsado desde el sitio de entrega durante la fase de erosión , mientras que algunos también pueden sufrir una fuga después de la inyección , como consecuencia de la incapacidad de los tejidos para absorber la dosis completa . Sin embargo , en la mayoría de los casos más de 80 % del fármaco administrado fue a la región de destino ( véase la Fig. 8 ( b ) . ) - Un avance significativo sobre otros sistemas de inyección de chorro de controlables , que entregan tan poco como 10 % con el sitio especificado [ 16 ] . Otros han demostrado que algunos medicamentos se puede perder durante la fase de agujero - erosión en acrilamida (ver material complementario de referencia [ 16 ] ) . Sin embargo , mediante el mantenimiento de nuestra orificio de ampolla en aposición con el tejido , limitando el tiempo que se mantiene alta velocidad del chorro , y mediante la entrega de la mayor parte del volumen de drogas a velocidad reducida , hemos conseguido aumentar el porcentaje de fármaco liberado en el tejido más que antes demostrado . Fugas posteriores a la entrega del fármaco desde el lugar de entrega fue más notable para inyecciones superficiales en ratones y cobayas especímenes porcinos . Se necesitan investigaciones adicionales para determinar si la reducción de la velocidad de seguimiento a través aumentaría la proporción de sustancia inyectada retenido en el tejido , pero nuestro dispositivo sin duda ofrece esta capacidad.

Una posible limitación del esquema de control es la necesidad de aplicar un modelo de alimentación hacia adelante para dar cuenta de la relación presión - velocidad no lineal del sistema de inyección . Sin embargo , esta calibración sólo necesita realizarse una vez para una combinación dada de tejido diana y el compuesto de drogas . La relación entre la profundidad de inyección y la velocidad del chorro ha sido investigado en una variedad de muestras de tejido in vitro . Estos estudios indican que la profundidad de inyección se ve afectada por la estructura del tejido y las propiedades del tejido de material compuesto , incluyendo la epidermis , dermis y la capa de grasa . Se requieren nuevos trabajos para caracterizar esta relación plenamente en su caso en los modelos animales in vivo . Las futuras versiones de este dispositivo incorporará la capacidad de medir rápidamente las propiedades mecánicas del tejido a través de las técnicas de identificación del sistema [ 30 ] los parámetros de inyección potencialmente permitiendo que se determinarán antes de la entrega .

5 . Conclusiones

Nuestro enfoque de retroalimentación controlada en tiempo real a la aguja de inyección de chorro libre , nos ha permitido demostrar el control independiente altamente repetible sobre la profundidad de la inyección y la dosis entregada a una gama de diferentes tejidos y tejidos análogos . Control de la profundidad de inyección se consigue mediante la modulación de la velocidad de chorro de pico , y el tiempo durante el cual se mantiene la velocidad pico de chorro . El control de volumen de inyección se consigue mediante el control de realimentación en tiempo real de la posición del pistón , ya que describe una trayectoria de inyección de banda limitada . La capacidad de acelerar y desacelerar el sistema de inyección nos permite entregar un subconjunto de nuestro volumen de drogas total disponible en una serie de inyecciones más pequeñas controladas. Estos avances están habilitadas de control de retroalimentación en tiempo real durante el curso de tiempo de entrega, un avance significativo sobre nuestros anteriores dispositivos de lazo abierto .

El rendimiento de este dispositivo demuestra el potencial del uso de motores lineales de fuerza de Lorentz- en , de alto volumen inyectores de chorro portátil altamente controlables para una gama de aplicaciones en la administración de fármacos animal y humana . Con este fin, una miniatura de bajo costo - controlador integrado y amplificador de potencia digital se está desarrollando actualmente para su futura integración en el mango de este dispositivo . Este desarrollo permitirá la creación y el despliegue de altamente controlable , pero los dispositivos de bajo costo y portátiles para el suministro de chorro de medicamento líquido.

Conflicto de intereses

Parte de la tecnología presentada en este trabajo es el objeto de una patente concedida , y de varias otras solicitudes de patentes. Los autores no tienen ningún conflicto de intereses con relación a este estudio.

Agradecimientos

Guillermo Tirado -Soto , Katie Smyth y Rhys Williams ayudaron con la realización de experimentos para la caracterización de dispositivos , y Yi Chen proporcionaron mediciones comparativas de las propiedades del material de in vivo de la piel y de acrilamida geles. Esta publicación incluye trabajo apoyado en parte por la Universidad de Auckland Vicerrector Fondo de Desarrollo Estratégico # 23444 .

La “Ley de la Fuerza de Lorentz”, descubierta por el físico-matemático holandés Hendrik Antoon Lorentz (1853-1928), postula que cuando una partícula cargada eléctricamente se mueve dentro de un campo magnético experimenta una fuerza perpendicular a la dirección de ese movimiento y perpendicular, a su vez, a la dirección del flujo del campo magnético.

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