EPIGENETICA

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XXXVI (2012)

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LA EPIGENÉTICA, LA OTRA CARA DE LA GENÉTICA

Dr. Raúl N. Ondarza, D.Sc.,

Profesor Titular de Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM e Investigador en Ciencias

Médicas delCentro de Investigaciones sobre Enfermedades Infecciosas,Instituto

Nacional de Salud Pública

ondarza@unam.mx

Resumen

La epigenética es la disciplina que se ocupa de investigar cómo los hijos pueden

heredar y expresar lo que aparentan ser nuevos rasgos provenientes del

comportamiento y entorno de sus padres sin cambios en el ADN. Existen algunos

factores epigenéticos que afectan la expresión de nuestros genes, estosmecanismos

responden a distintos factores del ambiente, como la exposición a sustancias químicas,

los hábitos alimenticios y, en general, el estilo de vida.

El ADN no existe en la célula como una molécula desnuda; está asociado con

proteínas llamadas histonas, las modificaciones de las histonas y las variantes de las

mismas, son participantes fundamentales en los procesos epigenéticos de todos los

organismos. Un número de enfermedades como ciertos tipos de cáncer, son debidas a

un “silenciamiento” de genes originado por modificaciones epigenéticas.

Palabras clave: epigenética, genética, cáncer.

Guevara Fonseca J, Matuz Mares D, Vázquez Meza H

(eds.) Mensaje Bioquímico, Vol. XXXVI, 200 – 211, Depto

de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad

Nacional Autónoma de México. C. Universitaria, México,

DF. (http://bq.unam.mx/mensajebioquimico)

ISSN-0188-137X

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Abstract

Epigenetics is the discipline that deals with investigating how children can inherit

and express what appear to be new coming features of behavior and environment of

their parents without changes in the DNA. There are some epigenetic factors that affect

the expression of our genes, mechanisms to respond to various factors of the

environment, such as exposure to chemicals, eating habits and, in general, the style of

life.

DNA does not exist in the cell as a molecule naked; it is associated with proteins

called histones, histone modifications and variations of them, they are key participants

in all organisms epigenetic processes. A number of diseases such as certain types of

cancer are due to “silencing” genes that are due to epigenetic modifications.

Keywords: epigenetics, genetics, cancer.

¿Qué es la epigenética?

La epigenética es la disciplina que se ocupa de investigar cómo los hijos pueden

heredar y expresar lo que aparentan ser nuevos rasgos provenientes del

comportamiento y entorno de sus padres sin cambios en el ADN subyacente. En otras

palabras, las instrucciones provenientes del código hereditario son las mismas, pero

algo las cancela sin que el componente genético se altere.

A menudo se atribuye a Conrad Waddington (1905-1975) la acuñación del

término “epigenética” en el año 1942 como “la rama de la biología que estudia las

interacciones causales entre los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo” [1].

Las primeras apariciones de la epigenética en la literatura datan de mediados del

siglo XIX, aunque los orígenes del concepto pueden encontrarse ya en Aristóteles (384-

322 a. C.) quien creía en la epigénesis: el desarrollo de la forma orgánica del individuo

a partir de la materia amorfa.

La diferenciación celular es el mejor ejemplo de la Epigenética

Durante la morfogénesis, las líneas celulares de las células “stem” totipotentes,

se convierten en varias líneas celulares pluripotentes del embrión, las cuales se

transforman en células totalmente diferenciadas.

En otros términos, una sola célula huevo fertilizada – el zigote– cambia en varios

tipos de células como neuronas, células musculares, epitelio, vasos sanguíneos etc. a

medida que continúan dividiéndose. Esto sucede así por la activación de unos genes,

mientras que otros se inhiben.

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El ADN no existe en la célula como una molécula desnuda; está asociado con

proteínas llamadas histonas, constituyendo asociaciones llamadas nucleosomas, las

cuales a su vez forman un componente complejo conocido como “cromatina” [2].

Figura 1. Fibra de cromatina formada por ADN e histonas.

El nucleosoma está compuesto de ADN y un octámero de histonas de dos

copias cada una de H3, H4, H2A, y H2B. La histona externa, llamada H1, desempeña

un papel clave en la compactación de los nucleosomas. Las modificaciones de las

histonas y las variantes de las mismas, son participantes fundamentales en los

procesos epigenéticos de todos los organismos.

Los cambios estructurales de la cromatina tienen una profunda influencia sobre

la expresión genética:

• Si la cromatina se condensa, las enzimas involucradas en la expresión (ARN

polimerasa) no pueden llegar al ADN y los genes estarán “apagados”,

• Por el contrario, si la cromatina esta ‘abierta’, los genes pueden ser “encendidos”

cuando se requieran.

Principales modificaciones epigenéticas

Mientras que varios desórdenes heredables en los humanos son causados por

mutaciones en las secuencias del ADN - un número de enfermedades como ciertos

tipos de cáncer, son debidas a un “silenciamiento” de genes originado por

modificaciones epigenéticas [3].

El “silenciamiento” de genes y las principales formas de modificación epigenética son:

• Por metilación del ADN y

• Por desacetilación de las histonas.

El campo de la epigenética dió su primer paso con el descubrimiento de las

ADN-metil transferasas (DMTs), que catalizan la unión de los grupos metilo (-CH3) a los

nucleótidos de citosina de una de las dos bandas, en base al molde de la banda

complementaria. A esto se le conoce como la “teoría de la metilación” [4,5].

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Sin embargo, un efecto más general se debe a las enzimas desacetilasas de

histonas (HDAC), que al actuar, cambian la estructura de la cromatina [6].

Figura 2. Izquierda: representación esquemática del ADN y su

empacamiento con histonas en los cromosomas, y sus modificaciones

epigenéticas. Derecha: representación sobre como los micro ARNs,

(una forma de pequeños ARNs no codificantes), reconocen a un ARNm

por homologías en la secuencias, logrando su rompimiento y

bloqueando su traducción en una proteína.

Hambre de Invierno

Aunque el campo de la epigenética, tal y como se conoce actualmente, ha

estado utilizándose desde hace unos 20 años aproximadamente, el término de

epigenética se emplea desde el principio de los1940s.

Los registros detallados de nacimientos colectados durante la llamada “Hambre

de Invierno” (Dutch Hunger Winter) han dado datos útiles para analizar los efectos a

largo término sobre la salud de los prenatales de madres expuestas a las

consecuencias del hambre [7].

Esto sucedió hacia finales de la segunda Guerra Mundial, cuando los alemanes

le impusieron un embargo de alimentos a Holanda Occidental --una área densamente

poblada que sufrió escases de alimentos, tierras agrícolas deterioradas y el comienzo

de un invierno crudo-- todo lo cual condujo a la muerte por hambre de alrededor de

unos 30,000 individuos.

Con los estudios realizados, no solo se pudieron relacionar las consecuencias a

la exposición al hambre con un amplio margen de alteraciones en el desarrollo del

producto, como bajo peso al nacer, sino además en la etapa adulta, con la diabetes,

obesidad, enfermedad de las coronarias, cáncer de mama y otros y también se

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encontró en un grupo de individuos, una asociación con el nacimiento de nietos mucho

más pequeños de lo normal.

Este hallazgo es extraordinario, puesto que sugiere que una dieta deficiente en

una madre embarazada, puede afectarla en su salud no solo a ella, sino también a sus

hijos y a sus nietos (y posiblemente a sus bisnietos) que heredan el mismo tipo de

problemas. En otros términos: “Somos lo que nuestras abuelas comieron”.

En otro estudio, no relacionado al “Hambre de Invierno”, varios investigadores

correlacionaron el acceso a los alimentos por los abuelos, con la diabetes y

enfermedades cardíacas de los nietos. Pero, ¿no implica esto una flagrante herejía?, O

sea, ¿significa esto que estamos aceptado la idea Lamarckiana sobre la herencia de

las características adquiridas?

Jean-Baptiste Lamarck (1744-1829) es mejor recordado por una teoría

desacreditada, “la herencia de los caracteres adquiridos”. El proponía que los cambios

ambientales causaban cambios en la conducta, los cuales a su vez conducían a un

aumento o disminución de estructuras particulares. "El tubo básicamente una buena

idea pero un mal ejemplo," dice Rohl Oflsson, de Uppsala University, Sweden.

Por otra parte, cuando menos en el caso de los resultados

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