Epigenetica

Aportes de la epigenética en la comprensión del desarrollo del ser humano

PAULA BEDREGAL1, BEATRIZ SHAND2,3, MANUEL J. SANTOS4, PATRICIO VENTURA-JUNCÁ3,5

Historia y concepto de epigenética

El término de epigenética fue acuñado por Waddington en 19391, quien la definió como “el estudio de todos los eventos que llevan al desenvolvimiento del programa genético del desarro¬llo” o el complejo “proceso de desarrollo que media entre genotipo y fenotipo”2.

Antes del surgimiento de la epigenética, la relación genes-ambiente era explicado bajo la visión de un “determinismo genético”. Ambas con¬cepciones, epigenética y determinismo genético, tienen sus ancestros en los conceptos de epigénesis y preformismo que surgieron en los siglos XVII y XIX3. Posteriormente, prevaleció la concepción de que tanto el desarrollo como el fenotipo estaban definidos casi exclusivamente por los genes. A comienzos del siglo XX la Genética era conside-rada la ciencia de la herencia y la Embriología la del desarrollo4. Waddington trató de demostrar que ambas disciplinas estaban estrechamente ligadas entre sí y con la evolución, de manera que la explicación del desarrollo desde el genotipo al fenotipo tendrían que necesariamente integrar el conocimiento de ambas ciencias.

En las últimas décadas, sus planteamientos se han retomado en una nueva perspectiva. Ac¬tualmente se reconoce el papel fundamental que el ambiente extranuclear, extracelular y social ejerce en la modulación de la actividad genética5. Los modelos simples aditivos que sugieren que el fenotipo es la suma de los efectos de los genes y del ambiente, no dan respuesta a la realidad6. Se propone que los sistemas genéticos son dinámicos o cibernéticos7. Al respecto, investigadores8 han de¬mostrado cómo el nivel socioeconómico modifica la heredabilidad del coeficiente intelectual (CI) de manera no lineal. Estos autores, a diferencia del planteamiento de otros9, mostraron que en familias empobrecidas, 60% de la varianza en el CI es atribuible al ambiente, por el contrario, en familias con alto nivel socioeconómico, 60% de la varianza es atribuible al potencial genético.

Un avance en la comprensión de la relación entre genes y ambiente se produjo con los descu¬brimientos de las bases moleculares epigenéticas que controlan la activación y silenciamiento de los genes10. Holliday propuso por primera vez en 1987, el posible rol de la epigenética en la herencia de enfermedades11. Holliday distinguió funciones de los genes en dos niveles: primero, en la transmisión del material genético de generación en generación, lo que sería el campo de la genética; segundo, cómo ellos funcionan durante el desarrollo de un organismo desde la fertilización del óvulo hasta el adulto, lo que sería el campo de la epigenética. Actualmente se define como epigenética al estudio de los cambios en la función de los genes que son heredables por mitosis y/o meiosis, que no entrañan una modificación en la secuencia del DNA y que pueden ser reversibles12.

La herencia de las modificaciones epigené¬ticas se da en dos niveles. El primero se refiere a la transmisión de estos cambios a través de la división mitótica de las células en el proceso de diferenciación celular. El segundo corresponde a los cambios epigenéticos que pueden también trasmitirse de una generación a otra a través de la meiosis. La posibilidad de que caracteres adquiri¬dos puedan trasmitirse a la descendencia tiene una importancia de consecuencias difíciles de prever tanto en la herencia de enfermedades y de patrones de comportamiento como en la comprensión de la evolución. Las modificaciones de la secuencia del ADN han sido denominadas clásicamente “mutaciones” y a las modificaciones epigenéticas “epimutaciones”. La programación epigenética define el estado de expresión de los genes (estado epigenético). Éste puede ser alterado por diversas condiciones ambientales que influirán en el fenoti¬po de un organismo y en su comportamiento. Así, las epimutaciones al ser influidas por el ambiente y ser reversibles abren un amplio campo para in¬tervenciones de prevención y tratamiento

Mecanismos epigenéticos

Hoy se han descubierto tres mecanismos que controlan la expresión de los genes a nivel molecu¬lar. Uno de los primeros mecanismos descubiertos y estudiados es la metilación de la citosina de los pares de nucleótidos citosina-guanina del ADN. En 1969, Griffith y Mahler plantearon que la metilación tendría un papel relevante en la me¬moria de largo plazo en el cerebro13. A contar de 1975, varios investigadores propusieron modelos de metilación del ADN14, como un mecanismo de control de los genes, sin contar con evidencia empírica hasta la década 1980-8915. El proceso de metilación se produce fundamentalmente en el proceso de mitosis celular como parte del proceso de diferenciación. Un ejemplo sorprendente es el caso del cromosoma X en mamíferos femeninos. Tempranamente en el desarrollo, uno de los cro¬mosomas X se inactiva, mientras el otro permane¬ce activo. Esto ocurre por procesos de metilación y demetilación del ADN16. Hay asimismo evidencia que el proceso de metilación y demetilación puede también ocurrir en la etapa post mitótica de la célula17. Esto significa que el estado epigenético puede ser cambiado sin que haya división celular o en células que no se dividen.

Un segundo mecanismo epigenético en estudio es la modificación química de las histonas de la cromatina, tales como la acetilación. La croma¬tina puede cambiar en su densidad y permitir el acceso a los genes y su expresión, a través de este proceso. La metilación del ADN y la acetilación de las histonas son procesos que funcionan en forma coordinada18. Uno de los ejemplos de esta coordinación es el proceso de descondensación de la cromatina y de demetilación del pronúcleo masculino en el zigoto y su importancia para el desarrollo.

Un tercer mecanismo estrechamente vinculado con los procesos epigenéticos, es el descubrimien¬to reciente de pequeños ARNs no codificadores denominado microARNs que son importantes en la regulación de la activación y silenciamiento de los genes. Estos funcionan en estrecha relación con la metilación del ADN y las modificaciones de la cromatina19.

Actualmente se sabe que las modificaciones epigenéticas participan en un importante número de procesos, como por ejemplo en la adquisición de memoria inmunológica de los linfocitos T20, en las bases neurobiológicas de la memoria, el aprendizaje y en la respuesta al estrés mediada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal21. Tam¬bién

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