El paracetamol (DCI) o acetaminofén

El paracetamol (DCI) o acetaminofén (acetaminofeno) es un fármaco con propiedades analgésicas, sin propiedades antiinflamatorias clínicamente significativas. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparición del dolor. Además, tiene efectos antipiréticos. Se presenta habitualmente en forma de cápsulas, comprimidos, supositorios o gotas de administración oral.

Es un ingrediente frecuente de una serie de productos contra el resfriado común y la gripe. A dosis estándar es casi seguro, pero su bajo precio y amplia disponibilidad han dado como resultado frecuentes casos de sobredosificación. En las dosis indicadas el paracetamol no afecta a la mucosa gástrica ni a la coagulación sanguínea o los riñones. Pero un leve exceso respecto de la dosis normal puede dañar al hígado severamente (véase:Toxicidad).

A diferencia de los analgésicos opioides, no provoca euforia ni altera el estado de humor del paciente. Al igual que los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), no se asocia con problemas de adicción, tolerancia y síndrome de abstinencia.

Los nombres paracetamol y acetaminofén pertenecen a la historia de este compuesto y provienen de la nomenclatura tradicional de la química orgánica, N-acetil-para-aminofenol y para-acetil-aminofenol.

Según las recomendaciones de 1993 de la IUPAC, el nombre de este compuesto es N-(4-hidroxifenil)etanamida.att:wikipedia

Historia

En la antigüedad y durante el Medievo, los únicos agentes antipiréticos conocidos eran compuestos presentes en la corteza del sauce (una familia de compuestos conocidos como salicilinas, los cuales finalmente dieron lugar al ácido acetilsalicílico), y otros contenidos en la corteza de la quina. La corteza de la quina asimismo era usada para la obtención de quinina, compuesto con actividad antimalaria. La quinina en sí misma también tiene actividad antipirética. Los esfuerzos para aislar y purificar la salicilina y el ácido salicílico tuvieron lugar durante mediados y finales del siglo XIX.

Cuando la quina empezó a escasear en los años 1880, la gente empezó a buscar alternativas. Dos agentes antipiréticos alternativos fueron desarrollados en los años 1880: la acetanilida en 1886 y la fenacetina en 1887. En ese momento, el paracetamol ya había sido sintetizado por Harmon Morse de Northrop mediante la reducción del p-nitrofenol en ácido acético glacial. Este hecho se produjo en 1873, y el paracetamol no se usó con fines médicos durante dos décadas. En 1893, el paracetamol fue encontrado en la orina de personas que habían ingerido fenacetina y fue aislado como un compuesto blanco y cristalino de sabor amargo. En 1899, el paracetamol fue identificado como un metabolito de la acetanilida. Dicho descubrimiento fue ampliamente ignorado en aquel momento.

Julius Axelrod, galardonado con el Premio Nobel en 1970

En 1946, el Instituto para el Estudio de Drogas Analgésicas y Sedantes otorgó una subvención al Ministerio de Sanidad de Nueva York para estudiar los problemas asociados con el uso de analgésicos. Bernard Brodie y Julius Axelrod fueron asignados para investigar por qué compuestos no relacionados con la aspirina daban lugar a metahemoglobinemia, un síndrome no letal consistente en la deformación de la molécula de la hemoglobina y por tanto causante de su incapacidad para transportar oxígeno de forma efectiva. En 1948 ambos investigadores relacionaron el uso de la acetanilida con la metahemoglobinemia y dedujeron que su efecto analgésico era debido a su metabolito paracetamol. Propusieron el uso de paracetamol (acetaminofén) ya que éste no tenía los efectos tóxicos de la acetanilida.1

El paracetamol fue puesto a la venta en los Estados Unidos en 1955 bajo el nombre comercial Tylenol. En 1956, pastillas de 500 mg de paracetamol se pusieron a la venta en el Reino Unido bajo el nombre de Panadol, producido por Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. Al principio Panadol estuvo disponible únicamente con receta médica, para el alivio del dolor y la fiebre, y fue anunciado como "inocuo para el estómago", debido a que otros analgésicos de la época contenían ácido acetilsalicílico, un irritante conocido del estómago, pero ya en abril del 2009 la Administración de Alimentos y Medicamentos de EUA obliga a fabricantes a informar que el paracetamol, cuando se administra en dosis muy altas o junto con bebidas alcohólicas, puede ser altamente tóxico y potencialmente mortal, en virtud de los daños que puede causar al hígado.2 En junio de 1958 se comercializó una formulación para niños, Panadol Elixir. En 1963 el paracetamol se añadió al vademécum británico, y desde entonces se ha popularizado como un analgésico con pocos efectos secundarios y con pocas interacciones con otros medicamentos.

La patente sobre el paracetamol ha expirado en los Estados Unidos, y varios genéricos están ampliamente disponibles bajo el Acta de Competitividad de Precios y la Ley de Restauración de Patentes de 1984, aunque ciertos preparados de Tylenol estuvieron protegidos hasta el 2007. En los EE.UU., la patente número 6.126.967 del 3 de septiembre de 1998 fue concedida para la "liberación extendida de preparados de acetaminofén".Normalmente se comercializa como suspensión líquida, en comprimidos o como supositorio. Dada su amplia disponibilidad, en muchas ocasiones su eficacia está infravalorada.[cita requerida]

El Panadol, que se vende en Europa, América Latina, Asia y Australia, es la marca más extendida, vendida en más de 80 países. En Norteamérica, el paracetamol se vende como genérico o bajo varias marcas: por ejemplo Tylenol (McNeil - PPC, Inc), Anacin 3 y Datril.

En algunas formulaciones el paracetamol se combina con el opioide codeína, a veces llamado co-codamol, como por ejemplo el Algidol (Almirall) en España, lo que lo convierte en más tóxico[cita requerida]. En los Estados Unidos y Canadá se vende como Tylenol 1/2/3/4; en los EE. UU. sólo se puede adquirir con receta médica, lo contrario que en Canadá. En el Reino Unido y en otros muchos países, esta combinación se vende como Tylex CD y Panadeine. Otras marcas disponibles son: Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Pediapirin,atamel y Perfalgan. En España puede adquirirse indistintamente como genérico o como medicamento "de marca", como el muy conocido Efferalgan de (Upsa Laboratoires), Termalgin (Novartis), Gelocatil o Frenadol (compuesto con Dextrometorfano, ácido ascórbico y clorfenamina comercializado por McNeil).

También se puede combinar con oxicodona, por ejemplo el Percocet en EE. UU..

[editar]Síntesis

Las reacción del p-aminofenol con anhídrido acético, produce la acetilación del primero, obteniéndose como productos el paracetamol y ácido acético.

Síntesis química del paracetamol

Aunque conviene proteger el grupo hidroxilo fenólico debido a su mayor poder nucleófilo, respecto al nitrógeno anilínico.

[editar]Farmacodinamia

Durante mucho tiempo se ha creído que el mecanismo de acción del paracetamol es similar al del ácido acetilsalicílico (AAS). Es decir, que actúa reduciendo la síntesis de prostaglandinas, compuestos relacionados con los procesos febriles y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX).

Sin embargo, hay diferencias importantes entre los efectos del ácido acetilsalicílico y el paracetamol. Las prostaglandinas participan en los procesos inflamatorios, pero el paracetamol no presenta actividad antiinflamatoria apreciable. Además, la COX también participa en la síntesis de tromboxanos que favorecen la coagulación de la sangre; el AAS tiene efectos anticoagulantes, pero el paracetamol no. Finalmente, el AAS y otros AINEs son perjudiciales para la mucosa gástrica, donde las prostaglandinas desempeñan un papel protector, pero en este caso el paracetamol es seguro.

De esta forma, mientras el AAS actúa como un inhibidor irreversible de la COX y bloquea el centro activo de la enzima directamente, el paracetamol la bloquea indirectamente y este bloqueo es inútil en presencia de peróxidos.3 Esto podría explicar por qué el paracetamol es eficaz en el sistema nervioso central y en células endoteliales, pero no en plaquetas y células del sistema inmunitario, las cuales tienen niveles altos de peróxidos.

Swierkosz et al. (2002) encontró evidencias que indican que el paracetamol inhibe una variante de la enzima COX que es diferente a las variantes COX-1 y COX-2, denominada ahora COX-3.4 Su mecanismo de acción exacto no es bien comprendido aún, pero futuras investigaciones pueden esclarecerlo.

[editar]Farmacocinética

Modelo tridimensional de la molécula de paracetamol: negro - carbono; blanco - hidrógeno; rojo - oxígeno; azul - nitrógeno

El paracetamol se absorbe rápida y completamente por vía oral, y bastante bien por vía rectal, teniendo la ventaja de evitar el primer paso hepático. Existen también preparaciones intravenosas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma farmacéutica, con un tiempo, hasta la concentración máxima, de 0,5-2 horas. El paracetamol se distribuye rápidamente por todos los tejidos. Las concentraciones son similares en la sangre, la saliva y el plasma. La tasa de unión a las proteínas plasmáticas es baja. La biodisponibilidad es muy elevada (cercana al 100%),siendo la biodisponibilidad por vía oral del 75-85%. El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del hígado. Las dos principales rutas metabólicas son la glucuro y sulfuroconjugación. Esta última vía se satura rápidamente

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