Enfermedad de Alzheimer. La etiología de la enfermedad es desconocida

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER 

Etiopatogenia

La etiología de la enfermedad es desconocida.  

En función de la aparición de los síntomas se clasifica en:  

• Enfermedad de Alzheimer de inicio precoz, (comienza antes de los 65 años). En la mayoría de las familias con la forma presenil, hay un ligamiento a los marcadores del brazo largo del cromosoma 14 (mutaciones en el presenilin-1 asociado a apoptosis). En estas la edad de inicio de los síntomas se situa en la quinta década de vida, mientras que en aquellas con una mutación de la PPA, el inicio ocurre en la sexta década.  

• Enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (comienza después de los 65 años). La presencia del gen de la apolipoproteína épsilon (APOE; cromosoma 19) como factor de riesgo para la EA de inicio tardío está demostrado 

las mutaciones en estos genes (PPA, APOE, presenilinas aumentan la producción de la proteína beta amiloide la cual es el principal componente de las placas seniles. 

 A su vez, estas dos formas se clasifican en dos subtipos:  

• Familiar, si hay historia familiar. Las formas familiares son relativamente infrecuentes, entre el  1%  y 5% y tiene un patrón autosómico dominante (AD). 
•  Esporádica, si no hay antecedentes familiares.  

Los hallazgos genéticos comenzaron con el descubrimiento de la PPA en el cerebro de portadores del síndrome de Down con deterioro cognitivo. Se encontró que el gen de la PPA se localiza en el brazo largo del cromosoma 21 y este es precisamente el cromosoma afectado en el Síndrome de Down o trisomía 21 y las personas que lo padecen desarrollan frecuentemente el cuadro de la EA. 

La demostración de mutaciones puntuales en la PPA y de otros defectos genéticos en la regulación de esta proteína refuerzan la hipótesis patogénica según la cual la anomalía cerebral se debe al depósito de amiloide que ejercería su neurotoxicidad por una doble vía: originando degeneración neuronal (toxicidad directa) o modificando la homeostasia del calcio neuronal a través del metabolismo del ácido glutámico (toxicidad indirecta). 

Factores de riesgo

Es multifactorial, las principales causas de la EA son:  

• Genética: Es hereditaria entre el 1% y 5% de los casos por trasmisión autosómica dominante (es decir, que a un individuo le basta recibir el alelo anormal de uno de sus padres para heredar la enfermedad y puede afectar en igual proporción tanto a hombres como mujeres) de alteraciones en los cromosomas 1, 14 o 21 
• La edad: A mayor edad mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. 
• Pacientes con trastornos cardiovasculares: El corazón y los vasos sanguíneos son los encargados de transportar sangre rica en oxígeno y glucosa a todo el cuerpo. Bajos niveles de oxígeno de forma prolongada pueden causar la muerte de las células nerviosas así como ocasionar síntomas de demencia.  
• Traumatismos craneales: En la encefalopatía de los boxeadores (traumatismo craneal repetido) se han descrito lesiones semejantes a la degeneración neurofibrilar de la EA. 

Parece que la falta de oxígeno, glucosa y de nutrientes pueden disparar un aumento de la proteína amiloidea, que es la marca distintiva de la EA. 

• Deficiencia de vitamina B: el complejo de vitamina B ejerce un efecto protector para el cerebro, ya que ellas son necesarias para la digestion adecuada de las proteínas y evitar la acumulación de homocisteína (residuo normal de la digestion de las proteínas). Niveles altos de homocisteína hace que el colesterol se convierta a su forma oxidada y dañe los vasos sanguíneos. 
• Estrés oxidativo: Con la edad, las reservas de antioxidantes del cuerpo se reducen, a menos que sean renovadas mediante una excelente dieta o suplementos, por lo tanto, los radicales libres pueden acumularse en el cerebro, penetrar en las células nerviosas interrumpir su funcionamiento y causar su muerte.   
• Diabetes: La Diabetes aumenta el riesgo de problemas del corazón y de derrames, lo cual daña el corazón y los vasos sanguíneos. Los vasos sanguíneos dañados en el cerebro pueden contribuir a que se desarrolle Alzheimer. El cerebro depende de muchas sustancias químicas, las cuales se pueden desequilibrar al haber mucha insulina. Algunos de estos cambios pueden desencadenar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. El azúcar alto en la sangre causa inflamación. Esto puede dañar las células cerebrales y contribuir al que se desarrolle Alzheimer. 
• Tabaquismo: lo relacionan con un mayor riesgo de accidentes cerebrovasculares o enfermedad coronaria, los autores de dicho informe recuerdan que fumar aumenta los niveles de homocisteína plasmática. 
• Dietas ricas en grasas: las personas con el gen de la lipoproteína ApoE4 corren un mayor peligro si ingieren una dieta rica en grasas. 
• Intoxicación leve por metales: Al (pueden acumularse en el cerebro y contribuir a los procesos degenerativos, la acumulacion de proteínas tau y beta amiloidea), Hg (el vapor del Hg interactíua con la tubulina del cerebro y desbarata los microtúbulos que sostienen la estructura neurítica y resulta en la formación de ovillos neurofibrilares), Zn (el Zn y el Cu se acumulan en el cerebro y se mezclan con las placas beta amiloideas, produciendo la oxidacion y la destruccion de las células nerviosas cerebrales. 

Neuropatología

Se caracteriza a simple vista por una afectación cortical, disminución del peso cerebral con atrofia global, bilateral y simétrica de ambos hemisferios, con circunvoluciones atrofiadas y surcos aumentados. Existe mayor afectación fronto temporo parietal (áreas de asociación).  

Las lesiones típicas que definen la enfermedad son, alteraciones neurofibrilares intra y extraneuronales (los “ovillos neurofibrilares” y las “placas amiloides". 

• Placas Seniles: poseen un núcleo cuyo componente principal es el peptido beta amiloide rodeadas por neuritas (axones y dendritas) degeneradas y astrocitos que le dan un aspecto de nido. Pueden ser, difusas, clasicas, primitivas y quemadas.  

Estas placas tambien se encuentran en el cerebro de personas sin deficit cognitivo pero en menor proporcion. 

• Ovillos Neurofibrilares: Las neuronas presentan inclusiones alrededor del núcleo. Estas inclusiones son filamentos helicoidales pareados formados por proteinas Tau hiperfosforiladas que entorpecen el transporte axonal con neurodegeneracion por posible apoptosis. Las proteinas Tau predominan en los axones y forman parte del grupo de las Proteinas Asociadas a MIcrotubulos que interactuan con los microtubulos durante los movimientos y transporte celular, ensamblandolos o desarmandolos.  Asociados a la despoblacion neuronal

Una aproximación fisiopatológica podría ser: Una mutación en el gen APP o alguna alteración en la transcripción de los RNAm produciría un exceso de beta-amiloide, el cual se acumularía. Esta acumulación también podría darse por falla en la degradación del precursor. Esto provocaría la aparición de la sustancia amiloide, la cual podría tener la propiedad de atracción de los elementos nerviosos situados en la proximidad de la placa y provocaría alteraciones tóxicas en las neuronas, con la aparición de anomalías en el citoesqueleto, con un exceso de producción de proteínas Tau, y anormalidades en la fosforilación, lo cual provocaría la muerte de las neuronas, en especial en corteza e hipocampo, lo cual acarrearía el deterioro de las redes neuronales en las estructuras directamente afectadas por el proceso patológico, pero también de las estructuras distantes que reciben aferencias de ellas. Por estos mecanismos aparecerían síntomas relacionados con las estructuras primarias afectadas, como la pérdida de la memoria. 

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