Enfermedades Complejo Golgi

Enfermedades humanas asociadas con la forma y función del complejo de Golgi

Mariana G. Bexiga y Jeremy C. Simpson *

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Abstracto

El complejo de Golgi se encuentra en el corazón de la ruta secretora y es responsable de la modificación de proteínas y lípidos, así como la clasificación moléculas recién sintetizadas a su destino correcto. Como consecuencia de estas importantes funciones, cualquier cambio en su proteoma puede afectar negativamente a su función ya su vez conducir a la enfermedad. Recientemente, se han identificado un número de proteínas, que cuando se han agotado o mutado, resultan en enfermedades que afectan a varios sistemas de órganos. Aquí se describe cómo estas proteínas se han relacionado con el complejo de Golgi, y específicamente cómo afecta a la morfología, el tráfico de membrana o la capacidad de glicosilación de este orgánulo.

Palabras clave: complejo de Golgi, el tráfico intracelular, tráfico de membrana, glicosilación de proteínas, enfermedades

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1. Introducción

Las células eucariotas superiores han evolucionado un sistema endomembrana muy compartimentada con el fin de aumentar la eficiencia y la diversidad de los procesos bioquímicos que pueden realizar. Con el fin de asegurar que el complemento correcto de proteínas y lípidos necesarios para mantener la homeostasis celular están presentes en cada orgánulo, existen vías de tráfico de membrana altamente discretos que conectan los diversos orgánulos de membrana-delimitada. La interrupción de pasos específicos de transporte entre el retículo endoplasmático (ER), complejo de Golgi, sistema endosomal-lisosomal y la membrana plasmática todo puede tener consecuencias dramáticas en la célula, y los defectos en la maquinaria de la regulación del tráfico de membrana molecular está siendo vinculado a enfermedades hereditarias [ 1 , 2 ].

En células de mamífero el complejo de Golgi tiene una arquitectura distinta [ 3 , 4 ], que a nivel ultra estructural se caracteriza por una serie de membranas en forma de cinta larga firmemente opuestos entre sí. A nivel macro este orgánulo está generalmente en posición central en la célula, cerca del núcleo, y como tal se considera que tiene una localización yuxta-nuclear. Además de su ubicación física en el centro de la célula, este orgánulo también se encuentra en el corazón de las rutas de tráfico que se ejecutan a través del sistema endomembrane. En el caso de la vía secretora que recibe tanto las proteínas recién sintetizadas desde el RE, y posteriormente exporta estas mismas proteínas al sistema endosomal-lisosomal y la superficie de la célula. Durante el tránsito a través del aparato de Golgi modificaciones clave complejas se hacen para la mayoría de las proteínas, incluyendo cambios en su perfil de glicosilación, sulfatación, fosforilación, y también la escisión proteolítica. Como tal, si Golgi homeostasis es perturbado entonces esto puede afectar a su función, que a su vez puede dar lugar a la enfermedad. Varias enfermedades relacionadas con el aparato de Golgi-han sido identificados, pero los últimos años han visto un aumento en la identificación de nuevos genes relacionados con la enfermedad. Aquí, nos centramos nuestra atención en varios de estos genes, y discutimos los principales fenotipos con respecto al complejo de Golgi: tráfico, cambios morfológicos, defectos de glicosilación y, finalmente, la función de pérdida de Golgi de residentes.

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2. Cuando el tráfico se detiene

Debido a su papel central en la vía secretora, se espera que los cambios en el proteoma del complejo de Golgi afectarían su homeostasis y por consiguiente el flujo de tráfico de proteínas a través de él. En los últimos años varias enfermedades han sido vinculados de diversas maneras con el tráfico en el Golgi, tanto en términos de recepción de material de la sala de emergencia, y también en los componentes de la dirección de reciclaje retrógradas de nuevo a la sala de emergencias. Sin embargo, desenredar si el defecto de transporte es anterógrada o retrógrada es a menudo difícil, ya que ambas vías son muy dependientes el uno del otro. Un ejemplo reciente de una molécula que afecta al transporte en este nivel es la proteína proteolipídica 1 (PLP1), que es uno de los principales componentes de la mielina. Las mutaciones en PLP1 se han conectado a un amplio espectro de trastornos hypomyelinating tales como la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher [ 5 ]. En esta enfermedad, PLP1 mutante se misfolded y se acumula en la sala de emergencia, que a su vez inhibe la trata-Golgi-ER retrógrada. Como consecuencia, las chaperonas que albergan un motivo KDEL y reciclaje entre el ER y complejo de Golgi se agotan desde el RE y se acumulan en el cis-Golgi lo que conduce a la fragmentación de Golgi complejo [ 6 ]. Otra enfermedad neurodegenerativa, que también tiene en sus cambios principales en el tráfico de membrana es la atrofia muscular espinal proximal. En las células normales, el gen SMN1 codifica la supervivencia de neurona motora 1 de proteínas, que participan en el montaje snRNP y que se ha demostrado para moverse a lo largo del axón neuronal en gránulos. Sin embargo, en la atrofia muscular espinal proximal, que resulta de la pérdida de expresión de SMN1, un bloqueo global de la exportación gránulo de la red trans-Golgi se observa, y la acumulación de gránulos se produce. Esto se traduce en última instancia en los niveles disminuidos de SMN1 en neuritas y defectos del cono de crecimiento correspondientes [ 7 ].

Otros tipos de células y tejidos también son sensibles a la obstrucción de tráfico desde el complejo de Golgi. Por ejemplo, hereditaria universalis discromatosis es un trastorno caracterizado por la aparición de máculas hiper e hipo-pigmentadas asintomáticas en la piel. Recientemente tres mutaciones sin sentido se han identificado en el casete de unión a ATP sub-familia 8 miembro 6 gen (ABCB6), que codifica para una proteína expresada en la epidermis y que es normalmente localizados a endosoma-como compartimentos y a las puntas de dendrita. Todas las mutaciones dieron lugar a la retención de la proteína en el complejo de Golgi [ 8 ], pero no está claro en la actualidad en cuanto a si esto es debido a un bloque general en el tráfico de membrana o si las mutaciones afectan a la focalización de sólo esta proteína.

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3. Cambios en la Forma

Una posible consecuencia de mutaciones en proteínas del complejo de Golgi es que causan cambios brutos en la morfología de todo el orgánulo y la proteína mislocalization, que juntos dan como resultado problemas funcionales, tales como el deterioro de la glicosilación. Sin embargo, todavía no está claro en cuanto a la importancia de la integridad física de este orgánulo con respecto a sus diversas funciones. Por ejemplo, los experimentos de formación de imágenes de células vivas han demostrado que en presencia del agente nocodazole ( despolimeriza microtubulos , anticancerigeno) los microtúbulos agente se interrumpen y también fragmenta el complejo de Golgi, el tráfico secretora entre el ER y complejo de Golgi es inicialmente retrasados ​​[ 9 ], aunque con la transferencia de tratamiento prolongado de nocodazol material de ER al Golgi se restaura [ 10 ]. Por el contrario, en las células-nocodazole tratados, complejo de Golgi el transporte de superficie celular se sigue produciendo con la cinética normal [ 11 ]. Sin embargo, hay ejemplos en los cambios morfológicos a este orgánulo puede tener consecuencias funcionales y la vinculación con la enfermedad pueden ser encontrados. En un modelo celular de la enfermedad de Parkinson en células PC12, la fragmentación de Golgi que se observa se ha encontrado que es dependiente de los niveles de expresión de ciertos miembros de la familia Rab de proteínas de unión a GTP pequeña [ 12 ]. A nivel celular, la enfermedad de Parkinson se asocia con la acumulación de la pre-sináptica proteínas α-sinucleína, y un bloque en el transporte ER-Golgi [ 13 ]. En este nuevo estudio, la fragmentación se correlacionó con cambios en los niveles de RAB1, RAB2, Tab8 y la proteína de fusión SNARE sintaxina-5 (STX5), pero que el fenotipo podría ser rescatado cuando se sobreexpresa RAB1 y Tab8 y RAB2 y STX5 se agotaron [ 12 ]. Todas estas proteínas están bien establecidos principios de moléculas secretoras de maquinaria vía, sin embargo, este estudio indica que la fragmentación de Golgi se produjo antes de la agregación de α-sinucleína y de hecho podría promover que, lo que conduce a la formación de los cuerpos de inclusión. Otras proteínas Rab del complejo de Golgi, también están implicadas en la enfermedad; mutaciones en RAB33B han sido recientemente demostrado que conducen a la inflamación de Golgi y la fragmentación de Smith-McCort displasia [ 14 ]. Aunque aún se requieren más experimentos, las imágenes se acerca centrarse en el comportamiento de Rab, en las células vivas [ 15 ] son altamente propensos a mejorar nuestra comprensión de estas membranas moléculas clave de tráfico en la enfermedad.

Las proteínas que modulan la función de los miembros de la familia Rab de proteínas también han sido implicados en la patogénesis de enfermedades relacionadas con el aparato de Golgi. El Ras y Rab interactor 2 proteínas (RIN2), un factor de intercambio de nucleótidos de guanina para la pronta endocítica Rab5 regulador vía [ 16 ], se ha encontrado para estar en el centro de dos trastornos del tejido conectivo,

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