Fibrosis Quistica

FIBROSIS QUISTICA (MUCOVISCIDOSIS)

Etiología:

La fibrosis quística es un trastorno autosómico recesivo del transporte iónico en las células epiteliales causado por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que afecta la secreción de líquido en las glándulas exocrinas y el revestimiento epitelial de los aparatos respiratorio, digestivo y reproductor.

Poco tiempo después de la clonación del gen de la FQ, en diversos estudios fisiológicos se demostró que la proteína codificada por el gen CFTR es un canal del cloro regulado que se localiza en la membrana apical de las células epiteliales afectadas por la enfermedad.

HISTOLOGIA

La FQ es un trastorno autosómico recesivo causado por una por una mutación en un gen que recibe el nombre de CFTR (Regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística). El producto de este gen, la proteína del canal de Cl ̅, participa en la modificación final del moco y las secreciones digestivas, el sudor y las lágrimas. Todas las mutaciones del gen CFTR conducen al transporte anormal de Cl ̅ a través del epitelio, de modo que se afecta la viscosidad de la secreción de las glándulas exocrinas. Casi todas las glándulas exocrinas secretan un moco de viscosidad anormal que obstruye los adenómeros y sus conductos secretores.

La evolución de la enfermedad está determinada principalmente por el grado de compromiso pulmonar. Al nacimiento, los pulmones son normales pero la proteína del canal de Cl ̅ defectuosa en el epitelio bronquial hace que disminuya la secreción de Cl ̅ y aumente la reabsorción de Na⁺ y agua desde la luz. Como consecuencia, la “barredora mucociliar” deja de funcionar en forma correcta y se acumula una secreción mucosa viscosa que es singularmente espesa. Es probable que la lesión pulmonar sea iniciada por la obstrucción de los bronquiolos. La obstrucción bronquiolar bloquea las vías aéreas y conduce a un engrosamiento de las paredes bronquiolares y a otras alteraciones degenerativas en los alveolos, por estas razones los pacientes con fibrosis quística sufren infecciones frecuentes de las vías respiratorias.

EL GEN Y LA PROTEÍNA CFTR.

El gen CFTR, localizado en el cromosoma 7q31 y asociado a la FQ, ocupa aproximadamente 190 kb de DNA; la región codificante, con 27 exones, codifica una proteína integral de membrana de gran tamaño (aproximadamente, 170 kD) (fig. 12-16). En relación con su función, la proteína codificada por el gen CFTR se denominó regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR, FQ transmembrane conductance regulator). Su supuesta estructura indica que pertenece a la denominada familia ABC (casete de unión a adenosina trifosfato) constituido por proteínas de transporte. Al menos 18 transportadores ABC han sido implicados en trastornos mendelianos y en fenotipos de rasgos complejos.

El canal de cloro CFTR muestra cinco dominios tal como se recoge en la figura 12-16 : dos dominios de membrana, cada uno de ellos con seis secuencias transmembrana; dos dominios de unión a nucleótidos (ATP, adenosine triphosphate) y un dominio regulador con múltiples sitios de fosforilación. La importancia de cada dominio quedo demostrada por la identificación de mutaciones de cambio de sentido que causan FQ en todos ellos ( v.fig.12-16). El poro del canal del cloro está formado por 12 segmentos transmembrana. El ATP se une a los dominios de unión a nucleótidos y es hidrolizado, de manera que la energía liberada se utiliza para la apertura y el cierre del canal. La regulación del canal esta medida, al menos en parte, por la fosforilación del dominio regulador.

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