Fibrosis Quística

En la fibrosis quística se da la desaparición o el defecto de una glicoproteína de la membrana plasmática denominada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (RTFQ).

Actúa como un canal de cloruro en las células epiteliales, es un miembro de una familia de proteínas denominadas transportadores ABe. (Los transportadores ABe se llaman así debido a que contienen un segmento polipeptídico denominado <<ATP binding cassette»; Casete de unión de ATP.) El RTQF contiene cinco dominios. Dos dominios, cada uno de ellos con seis hélices que abarcan la membrana, forman el poro del canal de Cl-. El transporte de cloruro a través del poro está controlado por los otros tres dominios (todos los cuales se encuentran en el lado citoplásmico de la membrana plasmática). Dos son dominios de unión de nucleótidos que unen e hidrolizan ATP y utilizan la energía liberada para impulsar cambios conformacionales del poro. El dominio regulador (R) contiene varios residuos de aminoácido que deben fosforilarse por la proteína quinasa dependiente del cAMP para que se produzca el transporte de cloruro.

El canal de cloruro es vital para la absorción adecuada de sal (NaCl) y agua a través de las membranas plasmáticas de las células epiteliales que revisten los conductos y los tú bulos en los tejidos corno los pulmones, el hígado, el intestino delgado y las glándulas sudoríparas. El transporte de cloruro tiene lugar cuando moléculas señalizadores abren los canales de Cl- TRFQ en la superficie apical (superior) de las células epiteliales. En la FQ el fallo de los canales TRFQ da lugar a la retención de Cl- dentro de las células. Se forma un moco grueso u otras secreciones debido a que la presión osmótica produce una captura excesiva de agua. Las características más evidentes de la FQ son la enfermedad pulmonar (obstrucción del flujo aéreo e infecciones bacterianas crónicas) e insuficiencia pancreática (producción alterada de enzimas digestivas gue pueden dar lugar a deficiencias nutritivas graves). En la mayoría de los pacientes con FQ, el defecto del TRFQ es una mutación con pérdida de la Phe508 que produce un plegado proteico erróneo que impide el procesamiento y la inserción de la proteína mutante en la membrana plasmática. Entre las causas menos frecuentes de FQ (se han descrito unas 100) se encuentran una formación defectuosa de moléculas de mRNA de TRFQ, mutaciones en los dominios de unión del nucleótido que dan lugar a una unión o una hidrólisis del ATP ineficaces, y mutaciones en los dominios que forman el poro, lo cual produce una reducción del transporte de cloruro. Los pacientes con FQ pocas veces sobrevivían a la infancia antes de introducirse los tratamientos modernos. Los antibióticos (que se utilizan principalmente en el tratamiento de las infecciones pulmonares) y la comercialización de las enzimas digestivas (para sustituir a las enzimas que se producen normalmente en el páncreas) han conseguido que muchos pacientes con FQ puedan llegar a los 30 años. Pero igual gue con el gen de la drepanocitosis (véase la pág. 129), los genes defectuosos de la FQ no son infrecuentes. Con una incidencia aproximada de I de cada 2500 personas blancas, la FQ es la enfermedad genética fatal más frecuente en esta población. Los experimentos recientes con ratones «knock-out» indican gue los portadores del gen mutante están protegidos de las enfermedades mortales debidas a la diarrea. (Los animales «knock-out» son razas que contienen una copia del gel defectuoso en todas sus células.) Estos animales pierden de forma significativa menos líquido corporal debido a gue tienen un número reducido de canales funcionales de cloruro. Se sospecha gue los portadores de FQ (personas gue sólo tienen una copia de un gen FQ defectuoso) son menos susceptibles a una diarrea mortal (p. ej, cólera) por la misma razón. El gen FQ no se disemina más allá de Europa

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