Genética Y Cancer

GENETICA Y CANCER

En la actualidad se reconoce al cáncer como una anomalía genética en el ámbito celular que implica la mutación de un pequeño número de genes. Muchos de estos genes actúan normalmente suprimiendo o estimulando la continuidad del ciclo celular, y la pérdida o inactivación de estos genes da lugar a una división celular descontrolada y a la formación de tumores. Los factores ambientales y los virus juegan también un papel importante en las alteraciones genéticas que son necesarias para transformar células normales en cancerosas.

Cáncer:

* Es una serie compleja de enfermedades que afectan a un amplio rango de células y tejidos

* Es resultado de mutaciones que alteran el genoma o la expresión génica

* Las mutaciones aparecen en las células somáticas y no pasa a la generación siguiente a través de las células germinales.

*Se considera ahora como una “anomalía genética” en el ámbito celular.

*Se pueden relacionar con cambios a pequeña escala, como la sustitución de un solo nucleótido, o a gran escala, como reordenaciones cromosómicas, ganancia o pérdida de cromosomas o incluso la integración de genomas virales en el cromosoma.

*En algunos casos, se puede establecer patrones de herencia no muy bien definidos. Sin embargo, en un pequeño número de casos se puede establecer un patrón de herencia mendeliano, dominante o recesivo, lo que indica la naturaleza hereditaria del cáncer.

*Las células cancerosas tienen dos propiedades en común:

1.- Una multiplicación incontrolada

2.- La capacidad para extenderse o producir metástasis desde su localización original a otras localizaciones corporales.

* Las células cancerosas pierden el control sobre el ciclo celular y proliferan rápidamente

http://www.aeu.es/Ponencias/sole/Capitulo4.htm

Puntos de control y control del ciclo celular

A medida que la investigación en el ciclo celular de muchos organismos ha convergido, está comenzando a surgir un modelo universal del ciclo celular y de su regulación. Aunque no se conocen los detalles de todos los fenómenos moleculares e incluso del número exacto y de la secuencia de paso, probablemente todas las células eucariotas utilizan una serie de vías bioquímicas comunes para regular los sucesos del ciclo celular. Si se mantienen los aspectos universales del modelo normal del ciclo celular, los resultados obtenidos del estudio de levaduras o de óvulos de almejas se pueden utilizar para comprender y predecir los acontecimientos en células humanas normales y en células mutantes que se han convertido en cancerosas. Por ello, los descubrimientos en la investigación del ciclo celular seguirán produciéndose probablemente con gran rapidez y espectacularidad.

El esquema que esta surgiendo indica que el ciclo celular está regulado en la transición G2/M y en punto de la fase G1. Se conoce muy bien lo que sucede en la transición G2/M, pero el punto regulador en la fase tardía de G1, varias horas antes de iniciarse S, todavía no se conoce tan bien.

En cada uno de estos puntos se toma una decisión para continuar o detener la progresión a lo largo del ciclo celular. Esta decisión está controlada mediante la interacción de dos clases de proteínas. Una clase es un grupo de enzimas proteínas quinasas, que fosforilan selectivamente proteínas diana. Aunque en la célula existe un gran número de proteínas quinasa diferentes, solo unas pocas están implicadas en la regulación del ciclo celular. En el segundo grupo, las proteínas implicadas en el control de la continuación del ciclo celular se llaman ciclinas. Estas proteínas , que se identificaron en embriones de invertebrados en desarrollo, se sintetizan y se degradan en un patrón sincrónico a lo largo del ciclo celular. Figura 1.Varias ciclinas como la C, D1, D2 y E, se acumulan durante la fase G1, persistiendo sólo la D1 después de la fase S.

Figura 1.

La ciclina A se acumula hacia el final de la fase S y persiste hasta la transición G2/M; la ciclina B se acumula durante la fase G2 y persiste hasta el final de la fase M.

El acoplamiento de un una quinasa y de una ciclina da lugar a una molécula reguladora que controla el paso de la célula de G2 hacia M y desde G1 hacia S.

El inicio de M en muchas células eucariotas está controlado por una quinasa llamada cdk1 (quinasa dependiente de la ciclina), que se caracterizó bioquímicamente en óvulos maduros de anfibios y se identificó genéticamente en levadura como el producto del gen cdc2. Esta proteína tiene una secuencia altamente conservada en todos los eucariotas examinados; su función es necesaria para entrar en la fase M.

Varios acontecimientos marcan el paso desde G2 hacia la mitosis (M), como la condensación de la cromatina para formar cromosomas, la degradación de la membrana nuclear y la reorganización de citoesqueleto. Los acontecimientos principales en esta transición están regulados por la formación de un complejo CDK1/cilcina B. Cuando el CDK1 se une a la ciclina B, el componente CDK1 cataliza la fosforilación, que provoca la desaparición de la membrana nuclear y la reorganización del citoesqueleto. También se fosforila la histona H1, que puede jugar un papel en la condensación de la cromatina

FIGURA 2. La transición G2 a M controlada por CDK1 y la ciclina B. Estas moléculas interactúan para formar un complejo que añade grupos fosfato a componentes celulares que destruyen la membrana nuclear ( polipéptidos laminas A,B y C), reorganizan el citoesqueleto /caldesmon) e inician la condenzación de los cromosomas (histona H1). La ciclina B puede especificar la localización celular o las moléculas diana. Se cree que otras ciclcinas (especialmente la ciclina A) están implicadas en esta transición, pero sus funciones son desconocidas.

No está clara la función de la ciclina en este complejo, pero puede controlar la localización celular o la especificidad de la molécula diana. Aunque varios experimentos sugieren que la ciclina A está también implicada en la progresión desde G2 hacia M, no están claras sus funciones.

Mientras que la acción de la ciclina B y de CDK1 son responsables del paso hacia M, parece que varias ciclinas, incluyendo a la D y a la E, pueden hacer que la célula pase de G1 hacia S. Ciertos experimentos indican que la quinasa CDK1 es también activa en fosforilación en G1, pero que en lugar de combinarse con la ciclina B (que no está presente), se combina con las ciclinas de G1, digiriendo la fosforilación de sustratos proteicos específicos del estadio G1.

En total, se ha identificado casi una docena de ciclinas diferentes y se están describiendo un número creciente de ciclinas dependientes de quinasas, indicando que en el ciclo celular existen puntos múltiples de control, o que estas quinasas y ciclinas tienen funciones múltiples.

Regulación del ciclo celular y cáncer

Las mutaciones que interrumpen cualquier paso de la regulación del ciclo celular son candidatas para el estudio de genes que dan lugar al cáncer. Por ejemplo, las mutaciones de los genes que codifican a las quinasas y las ciclinas pueden ser importantes en la generación de trasformaciones malignas de las células. Se están acumulando pruebas de que el punto de control G1 es aberrante en muchas formas de cáncer, y se cree que los mutantes de las ciclinas y quinasas de G1 son los mejores candidatos de genes que provocan el cáncer. Recientemente se ha demostrado que una forma de ciclina D, llamada D1, es idéntica al producto génico que está sobreexpresado en ciertas formas de leucemia.

Genes que predisponen al cáncer

Realmente hay genes que predisponen a las células a convertirse en malignas, y es posible identificar familias en las que ciertos tipos de cáncer son hereditarios.

Muchos estudios han identificado familias con una alta frecuencia de cierto tipos de cáncer, como cáncer de mama, de colon o de riñón. Sin embargo, en muchos casos es difícil identificar un patrón claro y simple de herencia. Un ejemplo de tal predisposición es la herencia del retinoplastoma (RB), un cáncer de las células retinales del ojo. El retinoblastoma se da con una frecuencia variable de 1 en 10.000 a 1 en 20.00, y muy a menudo aparece a la edad de 1 a 3 años.

Se conocen dos formas de retinoblastoma. Una es la forma familiar (cerca del 40 por ciento de los casos), que se hereda como una carácter autonómico dominante, aunque la mutación en sí misma es recesiva. Debido a que el carácter dominante, aquellos que heredan el alelo mutante RB (el 50 por ciento de los miembros de la familia) están predispuestos a desarrollar tumores en la retina; de hecho el 90 por ciento de estos individuos desarrollan tumores, normalmente en ambos ojos. Además, aquellos miembros de la familia que hayan heredado el alelo mutante están predispuestos a desarrollar otras formas de cáncer, como el osteosarcoma, un cáncer de hueso, incluso cuando no desarrollan el retinoblastoma.

También se conoce una segunda forma de retinoblastoma, que explica el 60 por ciento de los casos. Esta forma no es familiar y los tumores se desarrollan espontáneamiente. La forma esporádica se caracteriza por la aparición de tumores sólo en un ojo, su inicio se da mucho más tarde que la forma familiar.

Se conocen otros tipos de herencia familiar de cáncer dominante.

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