Genética Del Cáncer

Genética del Cáncer

Resumen

A lo largo de la vida, las células pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia de la exposición a agentes químicos, radiaciones, virus, etc. Si bien la mayoría de esas alteraciones genéticas, no tienen repercusiones futuras, a veces estas mutaciones producen alteraciones en la maquinaria genética que conducen a la célula y a sus descendientes a una proliferación descontrolada.

El cáncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferación incontrolada de células con anomalías en su material genético. Las células aberrantes que escapan a los mecanismos que tiene el organismo para evitar la enfermedad, no son eliminadas por apoptosis y perpetúan las anomalías en su descendencia. La carcinogénesis es un proceso complejo en el que se piensa que están implicados numerosos genes. Existen determinados genes cuya expresión conduce en un momento dado, generalmente a través de la síntesis enzimática, a la supervivencia o muerte celular. Los genes cuya expresión promueven la supervivencia y la prolilferación celular se denominan oncogenes, y aquellos que la inhiben e inducen la apoptosis se les denomina genes supresores (figura 1). En la actualidad se conocen decenas de genes diferentes, que están asociados a tipos tumorales específicos. Aunque los oncogenes son fundamentales en este proceso, sólo se han detectado en un 15-30% de los tumores humanos. Sin embargo, las alteraciones en los genes supresores son muy frecuentes. De hecho el 50% de los tumores muestran alteraciones de p53.

Como ya hemos visto en otro capítulo de esta obra, el ciclo celular está regulado por factores externos que se unen a receptores celulares específicos, dando lugar a la "transducción de la señal", mediante la cual se activan determinadas proteínas nucleares. Este proceso se lleva a cabo mediante proteínas tirosina quinasas y ras. Las mutaciones que modifiquen la expresión de una o más de estas proteínas, alterarán el ciclo celular favoreciendo la carcinogénesis.

Figura 1. Relación de p53 con genes reguladores de apoptosis y proliferación celular.

2.1 Proto-Oncogenes Y Oncogenes

Los proto-oncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación. En principio, el término proto-oncogén puede ser confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes existen con el único fín de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su función es esencial para la regulación del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los proto-oncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la invasividad tumoral.

La investigación de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biología molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubrió la relación entre el virus del papiloma humano y cáncer de cérvix, VHB y cáncer hepático, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, entre otros.

Los oncogenes sólo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresión de una proteína dada y esta ejerza su acción promotora. En cambio, en los genes supresores es necesario que estén mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna manera (si uno de los alelos permaneciera inalterado podría producir la proteína supresora normal). Este es el motivo por lo que a los primeros se les conoce como oncogenes dominantes y a los últimos oncogenes recesivos.

2.2 Mecanismos De Activación Oncogénica

El paso/activación de protooncogén a oncogén se puede producir por diferentes mecanismos:

Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteración en la transcripción del DNA.

Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.

Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas cirucunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresión, dando lugar a la amplificación del gen. Es uno de los mecanismos más habitualmente implicados en la carcinogénesis.

Mutagénesis por inserción: producida por la inserción del ADN del virus en el genoma del huésped.

2.3 Tipos De Oncogenes

Retrovirales: En una infección retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la célula infectada, previa conversión de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Se ha comprobado que la inserción del provirus, además, modifica la expresión de la región del cromosoma donde se inserta. Si el locus es un proto-oncogén, la inserción puede condicionar cambios en la expresión del mismo, contribuyendo a la carcinogénesis. El virus del sarcoma de Rous es un ejemplo típico. Este virus posee cuatro genes: gag (codifica antígenos específicos del grupo viral), pol (codifica una polimerasa inversa), env (codifica glucoproteínas de la envuelta viral) y src (tirosín-kinasa). Este último es el causante de la transformación oncogénica y su mecanismo de acción es la activación de una proteínkinasa y la transmisión de señales en la célula. Entre los retrovirus que inducen cáncer en humanos están el HTLV-1 asociado al síndrome leucemia/linfoma de células T del adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades proliferantes malignas de células T.

Virus ADN: Se integran en el genoma del huésped de forma permanente. Pueden expresar de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y también estimular la ciclina A y E. Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV-40, y la proteína E6 en el HPV. Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncogénica clínica:

• los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relación con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo,

• los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relación con el hepatocarcinoma

• los papilomavirus (HPV) en relación con el carcinoma de cervix , anorrectales, esófago y piel.

Oncogenes detectados por transferencia génica: Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras, K-ras, N-ras. Es el ejemplo típico de activación oncogénica por mutación puntual. Están implicados en la transducción de señales desde la membrana al núcleo. Relacionados con el cáncer de colon y pulmón. En este último el K-ras es predictor del pronóstico del tumor. Otros genes implicados son neu, met y trk que codifican receptores de factores de crecimiento, y también hst y ks3 que son factores de crecimiento fíbroblástico.

Oncogenes detectados por anomalías cromosómicas: Pueden producirse por dos tipos de alteraciones en los cromosomas:

Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que está presente en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crónica. El protooncogén c-abl se trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el cromosoma 22, banda q11.

En el 75% de los linfomas Burkitt se produce también una translocación que contiene el oncogén c-myc al locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas - t(8,14) (q24.13, q32.33). Otra posibilidad son las translocaciones de los genes de las cadenas ligeras lambda y kappa de los cromosomas 22 y 2, respectivamente, hacia el cromosoma 8. Como resultado, en todos los casos tenemos la disregulación de c-myc y el aumento de proliferación celular.

Delecciones: la pérdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de los retinoblastomas en los que se produce delección de la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor de Wilms (banda 13p, cromosoma 11).

Factores de crecimiento Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento y receptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre ellos están:

• factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) actúa como el oncogén v-sis.

• receptor de un factor de crecimiento epidérmico (EGFR) como v-erbB.

• receptor para M-CSF y CSF-1 como v-fms.

• receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas como los oncogenes Neu, met, trk.

Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las señales de replicación celular.

2.4 Niveles De Actuación De Los Oncogenes

Los oncogenes codifican proteínas que van a actuar siguiendo el esquema de funcionamiento de los genes normales de los que derivan, interviniendo en la regulación de las rutas de señalización de la proliferación celular. Esto es:

Como factores de crecimiento: En condiciones normales éstos se unen a receptores en la membrana celular que a su vez interaccionan con quinasas citoplasmáticas que transmiten y amplifican un estímulo al interior de la célula. Un ejemplo es el protooncogén c-sis que codifica el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-b) que es un potente agente mitogénico del tejido conectivo. Cuando c-sis está mutado se convierte en el oncogén v-sis, induciendo una proliferación celular incontrolada.

Como receptores de factores de crecimiento: Son receptores de membrana. Los más estudiados son los receptores

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