Genética Del Cáncer

Genética del Cáncer

Resumen

A lo largo de la vida, las células pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia de la exposición a agentes químicos, radiaciones, virus, etc. Si bien la mayoría de esas alteraciones genéticas, no tienen repercusiones futuras, a veces estas mutaciones producen alteraciones en la maquinaria genética que conducen a la célula y a sus descendientes a una proliferación descontrolada.

El cáncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferación incontrolada de células con anomalías en su material genético. Las células aberrantes que escapan a los mecanismos que tiene el organismo para evitar la enfermedad, no son eliminadas por apoptosis y perpetúan las anomalías en su descendencia. La carcinogénesis es un proceso complejo en el que se piensa que están implicados numerosos genes. Existen determinados genes cuya expresión conduce en un momento dado, generalmente a través de la síntesis enzimática, a la supervivencia o muerte celular. Los genes cuya expresión promueven la supervivencia y la prolilferación celular se denominan oncogenes, y aquellos que la inhiben e inducen la apoptosis se les denomina genes supresores (figura 1). En la actualidad se conocen decenas de genes diferentes, que están asociados a tipos tumorales específicos. Aunque los oncogenes son fundamentales en este proceso, sólo se han detectado en un 15-30% de los tumores humanos. Sin embargo, las alteraciones en los genes supresores son muy frecuentes. De hecho el 50% de los tumores muestran alteraciones de p53.

Como ya hemos visto en otro capítulo de esta obra, el ciclo celular está regulado por factores externos que se unen a receptores celulares específicos, dando lugar a la "transducción de la señal", mediante la cual se activan determinadas proteínas nucleares. Este proceso se lleva a cabo mediante proteínas tirosina quinasas y ras. Las mutaciones que modifiquen la expresión de una o más de estas proteínas, alterarán el ciclo celular favoreciendo la carcinogénesis.

Figura 1. Relación de p53 con genes reguladores de apoptosis y proliferación celular.

2.1 Proto-Oncogenes Y Oncogenes

Los proto-oncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación. En principio, el término proto-oncogén puede ser confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes existen con el único fín de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su función es esencial para la regulación del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los proto-oncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la invasividad tumoral.

La investigación de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biología molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubrió la relación entre el virus del papiloma humano y cáncer de cérvix, VHB y cáncer hepático, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, entre otros.

Los oncogenes sólo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresión de una proteína dada y esta ejerza su acción promotora. En cambio, en los genes supresores es necesario que estén mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna manera (si uno de los alelos permaneciera inalterado podría producir la proteína supresora normal). Este es el motivo por lo que a los primeros se les conoce como oncogenes dominantes y a los últimos oncogenes recesivos.

2.2 Mecanismos De Activación Oncogénica

El paso/activación de protooncogén a oncogén se puede producir por diferentes mecanismos:

Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteración en la transcripción del DNA.

Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T.

Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas cirucunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresión, dando lugar a la amplificación del gen. Es uno de los mecanismos más habitualmente implicados en la carcinogénesis.

Mutagénesis por inserción: producida por la inserción del ADN del virus en el genoma del huésped.

2.3 Tipos De Oncogenes

Retrovirales: En una infección retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la célula infectada, previa conversión de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Se ha comprobado que la inserción del provirus, además, modifica la expresión de la región del cromosoma donde se inserta. Si el locus es un proto-oncogén, la inserción puede condicionar cambios en la expresión del mismo, contribuyendo a la carcinogénesis. El virus del sarcoma de Rous es un ejemplo típico. Este virus posee cuatro genes: gag (codifica antígenos específicos del grupo viral), pol (codifica una polimerasa inversa), env (codifica glucoproteínas de la envuelta viral) y src (tirosín-kinasa). Este último es el causante de la transformación oncogénica y su mecanismo de acción es la activación de una proteínkinasa y la transmisión de señales en la célula. Entre los retrovirus que inducen cáncer en humanos están el HTLV-1 asociado al síndrome leucemia/linfoma de células T del adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades proliferantes malignas de células T.

Virus ADN: Se integran en el genoma del huésped de forma permanente. Pueden expresar de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y también estimular la ciclina A y E. Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV-40, y la proteína E6 en el HPV. Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncogénica clínica:

• los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relación con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo,

• los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relación con el hepatocarcinoma

• los papilomavirus (HPV)

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