RESUMEN-GENÉTICA DEL CÁNCER

RESUMEN-GENÉTICA DEL CÁNCER

● Bases del cáncer

No importa si el Cáncer ocurre esporádicamente en un individuo o repetidamente en  muchos individuos en una familia, como un rasgo hereditario, el cáncer es una enfermedad genética.

●  Se han implicado diferentes tipos de genes iniciando el proceso del cáncer. Estos incluyen genes que codifican para:

-proteína de rutas de señalización para proliferación celular

-componentes del citoesqueleto involucrados en el mantenimiento de la inhibición por contacto

-reguladores del ciclo mitótico

-componentes de la maquinaria de la muerte celular programada

-proteínas responsables de la detección y reparación de mutaciones

●  Diferentes tipos de mutaciones son responsables de causar cáncer. Incluyendo:

-mutaciones activadoras con ganancia de función de un alelo de un proto-oncogén (que lo convertirá en un oncogén)

-mutación dominante negativa de un alelo o pérdida de función de ambos alelos de un gen supresor de tumores

-translocaciones cromosómicas que ocasionan mala expresión de genes o crean genes quiméricos que codifican para proteínas que han adquirido nuevas propiedades funcionales.

1. Mutaciones puntuales
2. Pérdida de heterocigosidad (LOH, de sus siglas en inglés loss of heterocigozity)
3. Translocaciones cromosómicas
4. Inestabilidad cromosómica
5. Amplificación génica
6. Cambios epigenéticos

● Una vez que ha iniciado el cáncer, éste evoluciona, acumulando daño genético adicional a través de mutaciones o silenciamiento epigenético de genes que codifican para maquinaria celular que repara DNA dañado y mantiene la normalidad citogenética.

El mecanismo mediante el cual, un individuo hereda un alelo mutado de uno de sus progenitores y posteriormente el segundo alelo es inactivado llevando esto a originar una neoplasia es explicado mediante: hipótesis de Knudson

Epigenética.- cambios heredables en la estructura de la cromatina que modifican la expresión génica.

Genes supresores de tumores

Como su nombre lo indica bloquean el desarrollo tumoral regulando el crecimiento celular.

La pérdida de función de las proteínas codificadas por estos genes permite una división celular descontrolada, crecimiento celular anormal y apoptosis defectuosa.

Ej: RB1 y TP53

La función normal de estos genes es regular la división celular.

Ambos alelos necesitan estar mutados o eliminados para perder su actividad génica (recesivos).

La primera mutación puede ser hereditaria o somática.

La segunda mutación frecuentemente es un evento grueso (deleción intersticial) que permite la pérdida de heterocigosidad (LOH) en el área cercana.

RETINOBLASTOMA

40% casos familiares

Bilaterales. Se heredan como característica dominante porque un alelo mutado ya se heredó.

60% casos esporádicos. Unilaterales. Ambos alelos están mutados.

Gen RB1, 13q14.1. Factor de transcripción que regula progresión de ciclo celular.

1971 Hipótesis de Knudson (two-hit)

También puede haber inactivación de genes supresores tumorales por metilación CpGs del promotor (cambio epigenético)

Gen TP53

• El gen TP53 se localiza en 17p13.1
• Su producto es la proteína P53
• Se descubrió en 1979 y es el gen más comúnmente mutado en el cáncer humano
• > 50% de las neoplasias humanas presentan mutaciones somáticas en TP53. 
• Exposición a mutágenos aumenta T 1/2 P53, la célula se queda en G1 y el DNA se repara. Es un “Guardián del genoma”
• 1.- Suprime la progresión del ciclo celular en respuesta al daño en el DNA
• 2.- Inicia la apoptosis si el daño celular es severo
• 3.- Actúa como un gen supresor tumoral
• 4.- Es un factor de transcripción que una vez activado puede reprimir la transcripción de un grupo de genes (varios de los cuales pueden estar involucrados en estimular el crecimiento celular) y al mismo tiempo estimular la expresión de otros genes involucrados en reparación del DNA o en el control del ciclo celular.  

IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE P53 EN ONCOLOGÍA

• 1.- El amplio espectro de mutaciones somáticas reportadas en distintos tipos de cáncer.
• 2.- Las mutaciones germinales  heredadas en familias con predisposición a desarrollar cáncer, como en el síndrome de Li-Fraumeni.
• 3.- Porque además se han identificado mutaciones específicas en tumores.
• 4.- La presencia de mutaciones puede ser predictiva de la respuesta del tumor al tratamiento.

ONCOGENES

• Alelos mutados de genes celulares normales (proto-oncogenes).
• Usualmente tienen una ganancia de función que facilita la transformación maligna por diferentes mecanismos.
• Son dominantes
• 1.- Estimulan la proliferación celular
• 2.- Aumentan la vascularización del tumor
• 3.- Inhiben la apoptosis
• Ej: RAS, MYC, ERB2

TIPOS DE PROTO-ONCOGENES

• Factores de crecimiento (SIS)
• Receptores de factores de crecimiento (ERBB)
• Proteínas transductoras de señales (RAS, ABL)
• Factores de transcripción nuclear  (MYC, JUN)
• Reguladores de ciclo celular (MDM2)

GEN DE LA TELOMERASA

Codifica para una transcriptasa reversa

• Activo en línea germinal pero apagado en células somáticas.
• Puede reactivarse por mutaciones genómicas, alteraciones cromosómicas o ser resultado de alteraciones en la expresión de factores de transcripción como MYC.
• Tamaño del telómero disminuye 50-100 pb por generación celular.
• Punto de senescencia: dejan de dividirse
• Actualmente la actividad de la telomerasa se usa como un instrumento diagnóstico en células obtenidas por biopsia o aspiración en lesiones sospechosas de cáncer.

GENES QUE CONTROLAN APOPTOSIS

Antiapoptóticos: BCL2, BCLX

Mutaciones con ganancia función

Proapoptóticos: TP53, MYC, BAX

Mutaciones con pérdida de función

Inhibición de apoptosis

TRANSLOCACIONES CROMOSÓMICAS EN CÁNCER

Translocación 14:18 en linfomas foliculares aumenta expresión de BCL2

CROMOSOMA FILADELFIA EN TRANSLOCACIÓN 9:22

• Presente en 99% de los casos de leucemia mieloide crónica

• Punto ruptura en 9: intrón ABL1.
• Translocación: une 3´ de la secuencia genómica de ABL1 con la 5´del gen BCR

en cromosoma 22 = gen quimérico.

•  Tirosín-cinasa relacionada al producto ABL1 pero sin regulación.

LEUCEMIA MIELOGÉNICA CRÓNICA (LMC)

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