Importancia del CYP1A como biomarcador en el metabolismo del benzopirenos

        UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS[pic 1][pic 2]

                                    Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA

                 Facultad de Farmacia y Bioquímica

                                    EP Toxicología

                              Asignatura: Toxicología Bioquímica

FICHA DE EVALUACIÓN DEL PERFIL DEL PROYECTO DE INVESTIGACIÓN

Asignatura: Toxicología Bioquímica

Docentes: 

• Dra. Yadira Fernández Jerí
• Mg. Carmen Peña Susanibar

Nombre de responsables:

• Hidalgo Ferrari Marc Anthony
• Florangel Russetd Robles Calixtro

Institución donde se desarrolla la investigación:

• E.P Toxicología

DESARROLLO DEL TEMA

• TÍTULO : Importancia del CYP1A como biomarcador en el metabolismo del  benzopirenos.

• SITUACIÓN PROBLEMÁTICA :
  El citocromo P450 es el principal responsable del metabolismo oxidativo de xenobióticos que comprende una gran familia de hemoproteínas, de las que ya se han identificado más de 2000 isoformas, se encarga de eliminar y neutralizar los compuestos extraños que ingresan al organismo; algunos de ellos son de origen natural aunque la mayoría de éstos son compuestos sintéticos, productos del desarrollo de la industria química. (1) Una de las principales subfamilias de CYP en humanos es CYP1A ya que no solo metaboliza xenobióticos como fármacos clínicos y contaminantes en el medio ambiente, sino que también media la biotransformación de sustancias endógenas. Esta subfamilia contiene solo dos genes funcionales, CYP1A1 y CYP1A2 que catalizan reacciones por hidroxilación y oxidación de compuestos aromáticos, en los que CYP1A1 participa principalmente en el metabolismo de hidrocarburos aromáticos como el benzopireno, mientras que CYP1A2 prefiere aminas aromáticas y compuestos heterocíclicos. (2)
  El aporte de Cyp1A en la detoxificación mediante biotransformación por actividad monooxigenasa está mayoritariamente estudiado en hígado, sin embargo, el efecto de este tipo de disruptor endocrino en pituitaria es poco conocido ; aunque  los estudios previos no revelaron  una diferencia significativa de la actividad Cyp1A en hígado, los resultados del estudio sugirieron que cyp1A podría ser un excelente biomarcador para estudiar los efectos biológicamente relevantes en respuesta a xenobióticos . (3) Existen muchos contaminantes que impactan en la salud humana y en los ecosistemas, dentro de ellos estudiamos a los hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) como el benzo (a) pireno que se  encuentra en aerosoles, suelos y sedimentos en todo el mundo, y se sabe que se acumulan en el organismo, por ello es considerado como un carcinógeno del Grupo 1 que sufre un metabolismo complejo porque forma intermedios reactivos que pueden catalizar la formación de especies reactivas de oxígeno y aductos de ADN. Incluso a niveles bajos, el benzo (a) pireno es un potente inductor de la actividad de Cyp1a. (4)
  La creciente evidencia sugiere que los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) como el benzo (a)  pireno (BaP) están localizados en las mitocondrias. Debido a que los efectos tóxicos de muchos HAP son el resultado del metabolismo por el citocromo P4501A,  la familia de proteínas CYP1 son reguladas por la vía del receptor de hidrocarburos arilo (AhR). Estas proteínas están involucradas en el metabolismo de carbonos orgánicos planos como los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP). (5)
  El benzopireno se forma producto de combustiones incompletas de materia orgánica. Es considerado como carcinógeno debido a que los metabolitos derivados de su biotransformación, como el benzopireno diol epóxido, tienen propiedades mutagénicas y carcinogénicas . Este contaminante es metabolizado por las enzimas CYP1A1 y CYP1B1 cuya expresión es inducida por la vía de señalización del receptor de hidrocarburos de arilo (AhR). Algunos estudios sugieren que el AhR es capaz de modular otros procesos celulares, además de la desintoxicación de xenobióticos como el desarrollo, diferenciación, proliferación, respuesta inmune, promoción del cáncer y apoptosis. Sin embargo, no es clara la función del AhR en estos procesos ni cómo el AhR es capaz de interactuar con otras vías de señalización. Las alteraciones celulares inducidas por benzopireno son complejas y pueden estar mediadas por más de una vía de señalización y la activación de múltiples genes, por lo que es esencial saber qué vías están involucradas en el metabolismo de los HAP para una mejor comprensión de las bases moleculares de enfermedades como el cáncer.(6)Las reacciones oxidativas que son catalizadas por la CYP1A conducen a la formación de derivados cancerígenos de arilaminas e hidrocarburos aromáticos policíclicos, como el contaminante ambiental benzopireno. Estos compuestos regulan positivamente CYP1A a nivel transcripcional a través de una vía de señalización dependiente del receptor de arilhidrocarburos (AhR). La subfamilia CYP1A1 y CYP1A2 metabolizan los contaminantes ambientales más comunes como hidrocarburos aromáticos policíclicos, estas enzimas catalizan todas las reacciones de biotransformación de HAP, incluidas las que generan moléculas altamente reactivas que ejercen efectos cancerígenos y mutágenos en las células. (7)

• FORMULACIÓN DEL PROBLEMA:

¿ Cuál es la importancia de la CYP1A como biomarcador en el metabolismo de benzopirenos?

• OBJETIVOS :

• Objetivos generales :

• Explicar la importancia del CYP1A como biomarcador en el metabolismo de benzopirenos.

• Objetivo específico

• Definir su actividad toxicológica de la CYP1 en el metabolismo de benzopirenos.
• Explicar el metabolismo de la subfamilia CYP1A1 en el benzopireno.

• JUSTIFICACIÓN :

Nos proponemos a investigar cuál es el rol que desempeña la familia de CYP1A como biomarcador frente al metabolismo de benzopirenos , contaminante perjudicial para la salud humana ya que a lo largo del tiempo, los organismos han estado expuestos a un número creciente de retos, que  resolverán de acuerdo a su constitución genética,  adaptabilidad y evolución, permitiéndoles desarrollar sistemas de defensas como la que encontramos a través  del sistema enzimático del citocromo P450 ( CYP450) encargado  de eliminar y neutralizar aquellos compuestos  químicos que acceden al organismo y no forman  parte de la composición habitual de éstos, conocidos como xenobióticos.(1) Entre las isoformas CYP humanas, CYP1A es una subfamilia importante involucrada en el metabolismo de fármacos, contaminantes ambientales y sustancias fisiológicas,  contiene solo dos genes funcionales, CYP1A1 y  CYP1A2  que sus patrones de expresión son diferentes. Por ejemplo, CYP1A2 se expresa constitutivamente y específicamente en el hígado, mientras que CYP1A1 se expresa principalmente fuera del hígado , debemos señalar  que las  reacciones catalizadas por CYP1A incluyen la hidroxilación y oxidación de compuestos aromáticos, en los que CYP1A1 participa principalmente en el metabolismo de hidrocarburos aromáticos, mientras que CYP1A2 prefiere aminas aromáticas y compuestos heterocíclicos ; el CYP1A, una de las enzimas metabólicas de fármacos de fase I más importantes, participa en la biotransformación de aproximadamente el 9% de los fármacos clínicos como analgésicos, antipiréticos, antipsicóticos, antidepresivos y antiinflamatorios. Además de los fármacos, el CYP1A también interviene en la activación o desactivación biológica de una gran cantidad de contaminantes en el medio, como benzopireno, ácido aristolóquico I, elipticina, PhIP entre otros . (2)

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