La 5-HT se encuentra en vertebrados, moluscos, artrópodos, frutas, semillas (nueces) y venenos de ortiga venenosa, avispas y escorpiones negros.

5-Hidroxitriptamina (5-HT) o Serotonina

La 5-HT se encuentra en vertebrados, moluscos, artrópodos, frutas, semillas (nueces) y venenos de ortiga venenosa, avispas y escorpiones negros. A los pacientes con picadura de escorpión les da sensación de agresividad, irritabilidad, ardor, dolor, adormecimiento, por lo tanto estimula e incrementa las cantidades de 5-HT y por ende estimula receptores del SNC dando dicha sintomatología.

Síntesis y Metabolismo

El aminoácido esencial para la síntesis de la 5-HT es el triptófano.

La enzima L-aminoacidos descarboxilasa aromática (AADC) se encarga de convertir al L-5-hidroxitriptofano en serotonina (5-HT).  El producto sintetizado, 5-HT, se acumula en gránulos secretores por medio de un monoaminotransportador vesicular (VSMAT2) y se libera por exocitosis a partir de las neuronas serotoninergicas.

La principal vía metabólica de la 5-HT es la desaminación oxidativa por medio de la monoaminooxidasa (MAO), de esta manera, el aldehído intermedio formado se convierte en el ácido 5-hidroxindol (5-HIAA) por medio de un aldehído deshidrogenasa. La formación de 5-HIAA representa casi el 100% del metabolismo de la 5-HT en el cerebro. Los pacientes con carcinoide maligno excretan una mayor cantidad urinaria de 5-HIAA (lo normal es de 2 a 10 mg diarios), lo que proporciona una prueba diagnóstica fiable de esta enfermedad.

Receptores múltiples de 5-HT

Hay 7 familias conocidas pero las 4 familias de receptores relevantes para la farmacología son: 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄.

• 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₄: están acoplados a proteínas G.
• 5-HT₃: es un conducto iónico controlado por un ligando que se encarga de regular la penetración y salida de Na y K.

HT1 Y 5 son inhibitorios, los demás (2,3,4,6,7) son exitatorios.

Los fármacos asociados a 5-HT también modulan liberación de muchos NT: GABA, glutamato, epinefrina, dopamina, norepinefrina, acetilcolina, que están directamente relacionados con la 5-HT. Este conjunto de interacciones le ha dado auge a los fármacos inhibidores de los receptores de 5-HT para el tratamiento de depresión y ansiedad. El estímulo de la 5-HT también interviene con hormonas: oxitocina, prolactina, vasopresina, cortisol, corticotoprina  y la sustancia ¿?.

Los receptores de 5-HT modulan, no estimulan ni tampoco  inhiben directamente, la función de diferentes procesos biológicos y neurológicos. La 5-HT está directamente relacionada con estados de agresión, ansiedad, apetito, cognición, aprendizaje, memoria, estado de ánimo, nauseas, sueño, termorregulación, ya sea para incrementarlo o disminuirlo.

Los receptores de 5-HT son objeto de drogas ilícitas, incluyen antidepresivos, antipsicóticos, anorexinogenos, antieméticos, procinéticos, antimigrañosos y alucinógenos.

Sitios de acción:

• Células enterocromafines: en la mucosa gástrica, constituyen el lugar de síntesis y mayor parte de almacenamiento de 5-HT, se encuentran con mayor densidad en el duodeno. La liberación basal de 5-HT intestinal aumenta por la distensión mecánica, como la que causan los alimentos y por el estímulo vagal eferente. Esto incrementa la presión intraluminal, entonces la 5-HT actúa como procinetico con el propósito de aumentar peristalsis y poder evacuar.
• Plaquetas: no sintetizan 5-HT, sino que la adquieren a partir de la circulación y la almacenan en gránulos secretores. La 5-HT regula trombosis y hemostasia.  Si la lesión del vaso sanguineo es muy profunda y quedan descubiertas fibras del musculo liso vascular, la 5-HT ejerce un efecto vasoconstrictor directo, contribuyendo a la hemostasia.
• Aparato cardiovascular: La respuesta clásica de los vasos sanguíneos a la 5-HT es contracción, especialmente en los lechos esplácnicos, renal, pulmonar y cerebral. Tiene acciones ino/cronotropicas positivas al igual que la adrenalina (agonistas adrenérgicos, antagonistas muscarinicos), por ende amplifica la acción vasoconstrictora de la adrenalina, histamina y angiotensina II- reforzando acción hemostática cuando ayuda al vaso sanguíneo. Puramente en el aparato cardiovascular va a incrementar trabajo miocárdico del consumo de oxígeno.
• Tubo digestivo: se puede intensificar o inhibir la motilidad del musculo liso gástrico y duodenal. Normalmente la 5-HT va a estimular a los músculos intestinales longitudinales y circulares porque ahí encontramos los receptores 5-HT4. En el esófago produce cualquiera de las 2 acciones: relajación o contracción, generando función de primer orden en la emesis, que está asociada al receptor 5-HT3.
• SNC: Los cuerpos celulares principales  de las neuronas de 5-HT se ubican en los nucleos del rafe del tallo encefálico, y se proyecta a través del cerebro y la medula espinal. Esto hace que la 5-HT module varias acciones del SNC entre ellas: sueño, función cognitiva, percepción sensitiva, actividad motora, regulación de la temperatura, nocicepcion, apetito, comportamiento sexual y secreción de hormonas.
  De estas funciones cerebrales el auge hacia los fármacos esta dirigida hacia:

1. Ciclo sueño-vigilia: en donde es estabilizador,
2.  A nivel de comportamiento: (agresividad e impulsividad)
3.  En ansiedad y depresión: donde se encuentra el grupo de inhibidores selectivos  de los receptores de 5-HT.

La triptofano hidroxilasa es la enzima que limita la velocidad de síntesis de 5-HT y la manipulación de su movimiento catalítico ofrece un método útil para modificar la concentración de 5-HT. La alimentación con poco triptófano, reduce la concentración de 5-HT cerebral, por el contrario, la ingesta de triptófano eleva la concentración de 5-HT en el encéfalo.

Manipulación farmacológica de la cantidad de 5-HT en los tejidos: uno inhibe la reacumulación y otro inhibe la recaptación.

1. Un mecanismo altamente específico para modificar la disponibilidad sináptica de 5-HT es inhibir la reacumulación presináptica de la 5-HT liberada por las neuronas. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), como fluoxetina, refuerzan y prolongan la acción de la 5-HT liberada por la actividad neuronal.
2. La sibutramina es un inhibidor de la recaptación de 5-HT, noradrenalina y dopamina que se utiliza como supresor del apetito en el tratamiento de la obesidad. Este fármaco se clasifica como inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina/noradrenalina (SNRI).

Agonistas de los receptores de 5-HT

Buspirona, gepirona, ipsapirona.

Dentro de este grupo los más importantes son los triptanos: sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan, ya que estos han revolucionado el tratamiendo de la migraña. Estos triptanos actúan hacia el receptor 5-HT1 subtipo D. si es agonista va a constreñir vasos sanguíneos cerebrales y es útil en el tratamiento de crisis agudas de migrañas.

A diferencia de los alcaloides del cornezuelo de centeno (alcaloides no tienen receptores específicos), los efectos farmacológicos de los triptanos se limitan a la familia de los receptores 5-HT1, con lo que se demuestra que esta subclase de receptores es importante en el alivio agudo de un episodio de migraña.

Migraña
Afecta al 10-20% de la población, más frecuente en mujeres.

Tipos principales de migraña:

1.) Migraña sin aura: migraña común. El paciente no se da cuenta y tiene la crisis.
2.) Migraña con aura: migraña clásica. El paciente detecta situaciones que le pueden desencadenar un proceso migrañoso.

Aura: puede empezar hasta 24 h antes del dolor, se puede acompañar de fotofobia, hiperacusia, poliuria, diarrea, alteraciones en estado de ánimo, diarrea.

Triptanos:
 
Propiedades farmacológicas: Los triptanos son eficaces contra la migraña aguda, disminuyen náuseas y vomito propios del padecimiento. Los triptanos son derivados del indol. Sus efectos farmacológicos se  limitan a la familia del receptor 5-HT1.  Son activos en receptores adrenérgicos α₁ y α₂ y β, dopaminergicos, colinérgicos muscarinicos y benzodiazepinicos.
El paciente se puede quejar de boca seca, mareos, alteración en marcha o movimiento, incremento de niveles de azúcar, incremento de P/A.

Mecanismo de Acción: la fisiopatología de la migraña establece  que lo que ocurre es una dilatación anormal de las anastomosis arteriovenosas carotideas en la cabeza, provocando vasodilatación excesiva que se detecta como un disminución de la P/A intracraneal; lo que desencadena la cefalalgia.  Los agonistas hacen una constricción especifica de los vasos intracraneales, disminuyendo la vasodilatación anormal, disminuyendo entonces la intensidad de la presión intracraneal y por ende disminuyendo intensidad de cefalea: Por eso se debe dar en el episodio agudo.

...