Los productos naturales

PRODUCTOS NATURALES – LAS ESTRUCTURAS FUTURAS PARA LOS NUEVOS ANTIBIÓTICOS?

INTEGRANTES: Eiber Burbano, Luz René Saltarén y Adriana Tobón.

Universidad Santiago de Cali; Facultad de Ciencias Básicas; Programa Química; Literatura Química; Cali, 29 de Agosto de 2011.

RESUMEN

Los productos naturales han jugado un papel fundamental en el descubrimiento de fármacos antibióticos con la mayoría de drogas antibacteriales que se derivan de un producto natural. Sin embargo, la rápida aparición de resistencia a los fármacos antibióticos disminuye considerablemente su eficacia y requiere un suministro constante de nuevos antibióticos para el tratamiento eficaz de infecciones. Las estructuras de productos naturales de actinonina, pleuromutilina, ramoplanina y tiacumicina B, que son compuestos sometidos a evaluación clínica, las estructuras que los representan no se encuentran actualmente comercializadas en las drogas antibacteriales. Además, las nuevas estructuras presentes recientemente descubiertas antibacteriales sobresalientes Arylomycin, GE23077, mannopeptimycin, muraymycin/caprazamycin, nocathiacin y ECO-0501, están en discusión. A pesar de grandes esfuerzos para identificar un mejor antibiótico de objetivo molecular, sólo el inhibidor deformylase péptido LBM-415 se encuentra actualmente en pruebas clínicas. Se propone que las pruebas de los nuevos antibacteriales que combinados a base de células con objetivo molecular podría ofrecer mejores perspectivas para lograr el descubrimiento.

1. INTRODUCCIÓN

La introducción de los antibióticos de sulfonamida en la década de 1930 y la penicilina en la década de 1940 revolucionó la práctica medicinal por reducir drásticamente los índices de mortalidad asociados con infecciones bacterianas. Estos descubrimientos llevaron a una acción concertada búsqueda de nuevos fármacos antibacterianos durante los siguientes 30 años y resultó en el descubrimiento de la mayoría de las clases de fármacos antibacterianos conocidos hoy en día, muchos de los cuales se derivaron de productos naturales sobresalientes o principales. Dado este éxito, es sorprendente observar que sólo tres clases de antibacterianos nuevos, la mupirocina tópica de antibióticos en 1985, la oxazolidinona linezolid en 2000 y la daptomicina lipopéptido en el 2003, Han entrado en el mercado desde 1970. En los últimos 20 años, ha habido una disminución del 56% en el número de antibióticos aprobados anualmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y más la última década, sólo 22 nuevos fármacos antibacterianos se han puesto en marcha. Los 12 productos naturales derivados de las drogas pertenecen a cinco clases de estructura diferente (b-lactámicos, estreptomicina Gramin, macrólidos, tetraciclinas y daptomicina), mientras que los 10 drogas sintéticas en marcha pertenecen a sólo dos clases antibacterial, con la contabilidad de la clase quinolona durante nueve de estos drogas. La prevalencia de producto natural derivado de fármacos antibacterianos puede ser debido a la evolución de los metabolitos secundarios como productos químicos biológicamente activos que confieren selectivas ventajas a los organismos productores. Productos naturales También es probable que han evolucionado para penetrar en las membranas celulares e interactuar con los objetivos específicos de la proteína. Además, los productos naturales tienen un elemento de complejidad estructural que es necesaria para la inhibición de muchos grupos objetivo de proteínas antibacteriales. Las revisiones pertinentes sobre el papel de los productos naturales en el descubrimiento de fármacos modernos, productos naturales derivados de los ensayos clínicos y compuestos en ensayos clínicos antibacteriales han sido publicados recientemente. La rápida aparición de resistencia a los fármacos antibacterianos han disminuido su eficacia y, en consecuencia, una búsqueda continua de nuevos antibacterianos es necesario realizar para reponer la gama de fármacos antibacteriales. Sin embargo, a pesar de la clara necesidad de nuevos fármacos antibacterianos con la el nuevo mecanismo de acción, muchas compañías farmacéuticas han optado por reducir o cesar en los esfuerzos de investigación y desarrollo antimicrobianos.

Esta revisión se centra en nuevos productos naturales de estructuras antibacterianas de compuestos actualmente en ensayos clínicos y algunos ejemplos de compuestos sometidos a evaluación preclínica. Además, las perspectivas futuras de los productos naturales derivados de compuestos en investigación antibacterial están en discusión.

2. Compuestos antibacteriales en desarrollo clínico

14 de los 19 candidatos sometidos a evaluación clínica son derivados de fármacos conocidos. Los cinco restantes, son de interés debido a que contienen estructuras antibacteriales que no se encuentran en fármacos comercializados para consumo humano. Deformylasa péptido bacteriano (PDF) es responsable por la eliminación del grupo N-formyl de la N-Metionina terminal después de la traslación, contiene tres muy conservadas dominios catalíticos y es uba hidrolasa metallo. PDF es un gen esencial para la supervivencia bacteriana y no comparte homología de cerca con un equivalente de mamíferos. En el año 2000, los trabajadores de Vicuron informaron que actinonina 2, un conocido Streptomyces derivados de los antibióticos, es un potente inhibidor de la PDF. Actinonina 2 fue identificado por la búsqueda de productos naturales que poseen un hidroxamato quelantes de metales del grupo y la metionina-como la estructura después de la transición de varios sintéticos y/o inhibidores de sustrato análogo basado resultaron ser inactivos en ensayos de célular enteras.

La aplicación de una combinatoria enfoque de la química para la optimización de plomo de 2 actinonina llevó a la identificación de varios compuestos prometedores, tales como VRC3375, VRC4307 y la MCM-415 (NVP-PDF-713) 1. LBM-415 1 se encuentra actualmente en fase de la evaluación clínica Novartis, en colaboración con Vicuron. British Biotech (ahora Vernalis) también identificaron una relación inhibidor PDF BB-3497 independientemente de la proyección de una biblioteca química de inhibidores potenciales metaloenzima. La resistencia a PDF inhibidores se ha observado a través de mutaciones de la enzima deformylase. Estudios recientes han reportado LBM-415 que una tiene una excelente actividad antibacteriana y una baja nivel de la tasa de mutación bacteriana, pero es susceptible a flujo de salida de Haemophilus influenzae. Pleuromutilina 16 es un metabolito de hongos descubiertos en el 1950, que ejerce su actividad antimicrobiana mediante la unión a la Ribosoma 50S bacteriana. GlaxoSmithKline han evaluado un derivado de pleuromutilina, retapamulina (SB- 275 833) 15, en la Fase III de ensayos clínicos como un antibiótico tópico para las infecciones de la piel y espera presentar una solicitud de nuevo fármaco (NDA) a finales de 2005. Otro pleuromutilina derivados (código 565154) se encuentra en Fase I de ensayos clínicos por vía oral antibióticos. Aunque no hay pleuromutilina 16 derivados en el uso clínico en humanos, dos semi-sintético derivados tiamulina y valnemulina, son ampliamente utilizados como antibióticos para el tratamiento de enfermedades del cerdo. Ramoplanin es un complejo lipopéptido antibiótico aislado de sp Actinoplanes. ATCC33076, que se compone de factores A1, A2 y A3 que tienen similares perfiles antibacterianos. El componente principal, el factor A2 de 17 años, en los ensayos clínicos y se conocido como ”ramoplanina”. En estudios preclínicos, ramoplanina 17 muestra una excelente actividad frente a la meticilina resistente a Sta-phylococcus aureus (MRSA), enterococos resistentes a vancomicina (VRE) y Clostridium difficile. Farmacéuticos Oscient evaluó ramoplanina 17 para el tratamiento de la C. difficile - La diarrea asociada (DACD) en ensayos de fase II y se le concedió estado de la vía rápida para este uso por la FDA en febrero de 2004. Oscient también han evaluado ramoplanina 17 para el tratamiento de VRE, pero no hay ensayos clínicos actualmente en curso. Ramoplanin 17 se cree que ejerce su actividad antibacteriana mediante la unión a los lípidos peptidoglicano intermedio II (C35-MurNAc-peptide-GlcNAc) y alterar la síntesis de la pared celular bacteriana. La cadena lateral de lípidos se ha demostrado que es necesario para la actividad antibacterial, pero no importante para la vinculación Lipido II.

Tiacumicina B (PAR-101, OPT-80, A3 y lipiarmycin clostomicin B1) 21 es el componente principal de la tiacumicina complejo antibiótico producido por aurantiacum Dactylosporangium spp. hamdenensis NRRL 18085. Tiacumicina B21 ejerce su actividad antibacteriana mediante la inhibición de la síntesis de RNA, posee un amplio espectro antibacteriano actividad Gram-positivas y es especialmente activo contra varias especies de Clostridium. Tiacumicina B 21 está siendo evaluado en la Fase II de desarrollo clínico juicios por los productos farmacéuticos Par para el tratamiento de CDAD y estado de la vía rápida ha sido concedida por la FDA para esta indicación.

3. Nuevas estructuras antibacterianas

Los medicamentos que contienen nuevas estructuras antibacterianas con el nuevo mecanismo de acción debe tener ventajas sobre los conocidos antibacterianos en la lucha contra múltiples bacterias resistentes y la aparición de nuevos patógenos. Los compuestos, arylomycin 22, GE23077 23, mannopeptimycin 24, muraymycin 25, caprazamycin 26, 27 y nocathiacin-ECO 0501 28, potencialmente representan una nueva clase de agentes antibacteriales.

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