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Síntesis, acoplamiento y evaluación biológica de derivados de tiadiazol y oxadiazol como agentes antimicrobianos y antioxidantes

Se obtuvieron una serie de potenciales tiadiazoles 5a-j y oxadiazoles 6a-j biológicamente activos sustituidos mediante una secuencia de síntesis de varios pasos con un enfoque simple y conveniente comenzando con los ácidos benzoicos sustituidos 1a-j. Las estructuras de los compuestos sintetizados se confirmaron mediante IR, 1H NMR y datos espectrales de masas. Además, los compuestos sintetizados fueron probados para actividades antimicrobianas y antioxidantes con fármacos estándar. Los resultados indicaron que entre las series 5a-j y 6a-j, los compuestos 5b y 6b exhibieron una actividad antimicrobiana prometedora. Por el contrario, los compuestos 5h y 6i han mostrado una actividad antioxidante estimulante. También se han realizado estudios de acoplamiento molecular para seleccionar las actividades antimicrobianas y antioxidantes de los compuestos sintetizados frente a proteínas humanas dianas lanosterol 14α-desmetilasa (CYP51) y peroxiredoxina 5 (PRDX5), respectivamente. Entre todos los compuestos 5b y 6b exhibieron la puntuación de afinidad más significativa contra CYP51. Además, los compuestos 5h y 6i mostraron los mejores enlaces de hidrógeno significativos en el sitio activo de PRDX5.

© 2020 Publicado por Elsevier B.V. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND

La química heterocíclica es una de las áreas más fascinadas en el campo de la investigación. Los tiazoles, tiadiazoles, indoles, oxadiazoles y pirroles son algunas de las clases más importantes de compuestos heterocíclicos debido a sus interesantes actividades biológicas [1]. Durante algunas décadas han aparecido nuevas enfermedades infecciosas y han resurgido antiguas ya controladas [2]. Por ejemplo, se ha informado que la mayoría de las bacterias y hongos desarrollan resistencia a la mayoría de los fármacos modificando su secuencia genética y diferenciales farmacocinéticos. A pesar de la necesidad crítica de nuevos agentes antimicrobianos, el desarrollo de estos agentes está disminuyendo [3]. En este contexto, son necesarias soluciones para fomentar y facilitar el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos. Por tanto, la síntesis de los nuevos fármacos antimicrobianos con modificación de su estructura básica es fundamental, de modo que pueda detener el crecimiento de la actividad microbiana [4]. En consecuencia, los intensos esfuerzos en el descubrimiento de fármacos antimicrobianos aún deben desarrollarse de manera más prometedora, económica y eficaz para su uso en el ámbito clínico [3,5]. No obstante, para los investigadores de la química médica la identificación de estructuras novedosas que conduzcan al diseño de nuevos agentes antimicrobianos potentes y de amplio espectro sigue siendo un gran desafío.

Además, los radicales libres son óxidos que poseen una mayor actividad química y que inevitablemente se producen durante el proceso de metabolismo normal del oxígeno en el cuerpo humano. El desequilibrio entre la formación y la desintoxicación de especies de radicales libres da como resultado la progresión del estrés oxidativo. Además, provoca graves daños en las proteínas, lípidos y ADN de los tejidos biológicos, que posteriormente conduce al desarrollo de enfermedades graves como neoplasias, inflamación, estados de reperfusión isquémica, pancreatitis aguda, aterosclerosis o diabetes mellitus [6-13]. Además, el 1,3,4-oxadiazol está aparentemente presente entre los núcleos heterocíclicos más importantes. Los derivados de 1,3,4-oxadiazol pueden actuar como bioisósteros de ésteres y amidas, por lo que son de interés en los campos farmacéutico y agroquímico [14]. La amplia gama de actividades biológicas asociadas con 1,3,4-oxadiazoles incluye antivirales [15], antimicrobianos [16], antineoplásicos [17], antioxidantes [18], antifúngicos [19], inhibidores de la tirosinasa [20] y catepsina K [21]. Además, los heterociclos de 1,3,4-oxadiazol pueden contribuir de forma significativa a incrementar la actividad farmacológica al participar en interacciones de enlace de hidrógeno con los receptores [22,23]. Sorprendentemente, debido a la presencia de unidades toxofóricas (S-C = N) en los tiadiazoles sustituidos, muestran una amplia gama de actividades farmacológicas. Tener una aromaticidad relativamente alta y el efecto inductor del átomo de azufre en el anillo de 1,3,4-tiadiazol se comporta como una base ligeramente débil. Los tiadiazoles sustituidos pueden tener la actividad antimicrobiana óptima debido a su fácil metabolismo por reacciones bioquímicas y sus informes muestran una mayor solubilidad en lípidos [24]. Un estudio de la literatura ha revelado que los derivados de 1,3,4-tiadiazol, como un importante heterociclo de anillo de cinco miembros que posee un amplio espectro de actividades biológicas, como la actividad viral antihepatitis B [25], insecticida [26], fungicida [27, 28], herbicida [29], antimicrobiano [30], antiinflamatorio [31], antioxidante [32,33], antituberculoso [34], anticanceroso [35] y antiproliferativo [36]. En la actualidad, muchos plaguicidas comercializados, como el tebutiurón y el tiazaflurón, que contienen anillo de 1,3,4-tiadiazol, se han utilizado ampliamente en la agricultura [24]. En esta perspectiva, la investigación de los compuestos de 1,3,4-tiadiazol en la química médica y farmacéutica se ha desarrollado rápidamente.

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