MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR

MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR

MECANISMOS GENERALES DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR

Las células se encuentran inmersas en tejidos que forman órganos. Están sometidas a múltiples señales que pueden provenir de células vecinas o alejadas, incluso de otros órganos. La señalización regula la fisiología celular, que permite su funcionamiento coordinado en los tejidos. Las señales que provienen de otras células regulan metabolismo, diferenciación, movimiento, proliferación y muerte; estas pueden ser de distinta naturaleza.

ESTRATEGIAS DE COMUNICACIÓN CELULAR

Secreción de moléculas

Célula emisora de señal secreta molécula reconocida por receptores específicos de aquella que recibe la señal (célula diana). Tipos de señalización:

• Paracrina: De tipo local, a corta distancia; molécula señal es reconocida por célula diana de distinta estirpe que la que emite señal.
• Autocrina: de tipo local. Molécula señal reconocida por célula diana de igual estirpe que la señalizadora, incluso es ella misma la célula diana.
• Hormonal (endocrina): Células secretoras se conocen como células endocrinas; especializadas en secreción hormonal perteneciente a órganos endocrinos.  Hormonas viajan por torrente circulatorio hasta célula diana, alejada de célula secretora.
• Por medio de neurotransmisores: Característica de neuronas. Neurotransmisores son moléculas hidrófilas, tras ser liberadas al espacio sináptico, se unen a receptores de célula diana, para determinado efecto.

Contactos directos célula-célula o célula-sustrato

No se secreta sustancia, célula se comunica con célula vecina a través de membrana plasmática de ambas células, se reconocen por mecanismos de llave-cerradura; también mediante contactos directos de proteínas de membrana con moléculas de matriz extracelular.

Mecanismos de señalización comparten características generales:

• Células responden a señal mediante receptores específicos; estos pueden estar localizados:

1. En membrana plasmática; reconocen moléculas hidrófilas que no atraviesan membrana por difusión.
2. En citoplasma celular; reconocen moléculas hidrófobas que atraviesan membrana y se unen a receptores.

• Señales extracelulares se transforman en señales intracelulares; al unirse molécula señal al receptor, se inicia señalización intracelular que transmite señal al núcleo, para activar transcripción de genes de respuesta. Transcripción de genes y posterior traducción en ribosomas, da lugar a proteínas de respuesta, que modifican actividad celular. En ocasiones, señalización intracelular no implica transcripción de nuevos genes, ya que la respuesta tienen lugar directamente mediante activación de proteínas citoplasmáticas.
• Transmisión de señales intracelulares de receptores de membrana hasta núcleo tiene lugar a  modo de cascada; por medio de activación de moléculas que activan otros factores. Proceso llamado cascada de señalización intracelular. Termino particular a señalización dependiente de receptores de membrana. En ausencia de señal receptor y moléculas de señalizacion, permanecen en estado inactivo. Tras señal extracelular, factores intracelulares se activan, encendiéndose modo de interruptores moleculares. Es un mecanismo de encendido y apagado. Inactivación, puede ocurrir de varios modos. Uno es la endocitosis de receptores y posterior degradación en lisosomas, desapareciendo de membrana. Ocurre inactivación de receptores mediante proteínas bloqueantes; mismo producto de señalización sirve para detenerla. Inactivación es importante para que señalización no este constantemente funcionando, lo que ocasionaría alteraciones celulares por hiperactividad. Proteínas que intervienen en cascada intracelular son quinasas, con capacidad de fosforilar proteínas en residuos es lo que transmite la señal. Proteínas fosforiladas pierden fosfato mediante fosfatasa, haciendo que vuelvan a su estado inicial. La fosforilaciòn no siempre tiene efecto de activación, en algunos casos produce inactivación. Otro sistema de activación/inactivación es la unión de proteínas a nucleótidos GTP/GDP. Proteínas inactivas llevan unido GDP. Cuando proteína necesita activarse intercambia GDP por GTP. Esta reacción es mediada por familia GRF. Finalizada la señalización, se produce disociación del GTP hacia GDP+Pi, quedando proteína unida a GDP. Reacción mediada por proteínas GAP.
• Respuesta celular es resultado de integración de las múltiples señales que llegan del exterior. Células sometidas al mismo tiempo diferentes estímulos, que desencadenaran respuesta final dependiendo de señales que lleguen y contracción de cada sustancia señalizadora. Tipo de señal determinado por tejido del que forma parte y de su capacidad de respuesta, implica presencia de receptores específicos que reconozcan señal. La combinación de señales externas favorables provoca proliferación por mitosis. Pero otras señales pueden resultar en diferenciación de célula hacia estirpe con características morfológicas y funcionales distintas. Otro conjunto puede desencadenar la muerte celular por apoptosis. Fenómeno común para regular el número de células y mantener homeostasis.
• Una misma molécula señalizadora puede causar respuestas distintas en diferentes tipos celulares. Acetilcolina, actúa como neurotransmisor y como hormona. En corazón; da lugar a disminución del ritmo cardiaco. En musculo esquelético; promueve contracción. En células epiteliales de glándulas salivales; estimula secreción. Fenómeno se debe, a diferentes tipos de receptores que reconocen misma señal; por otro lado, la señalización intracelular puede seguir rutas divergentes (dar lugar a efectos diferentes).

TIPOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR MEDIADOS POR LA SECRECIÓN DE MOLÉCULAS

Mecanismo más común de las células para comunicarse. Moléculas secretadas pueden ser mediadores locales (paracrina o autocrina), neurotransmisores u hormonas.

SEÑALIZACIÓN A TRAVÉS DE MEDIADORES LOCALES

Factores que intervienen suelen tener potencial de estimulación y, son secretados al medio externo a muy bajas concentraciones. Estas moléculas son destruidas rápidamente tras señalización. Mediadores locales son factores de crecimiento, citoquinas, eicosanoides y algunos gases (NO).

Señalización mediante factores de crecimiento

Factores de crecimiento; polipéptidos que regulan la proliferación celular. Células que componen un tejido producen factores de crecimiento que promueven (a veces frenan) proliferación. Células epiteliales producen factor de crecimiento epidérmico (EGF), que estimula mitosis de las propias células. Los fibroblastos del estroma secretan el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Mientras que FGF y TGF-β promueve mitosis de fibroblastos, TGF-β inhibe proliferación de células epiteliales. Epitelio secreta también factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), favorece multiplicación y migración de células de vasos sanguíneos, induciendo así aumente de irrigación sanguínea. Otros:

• Factor de crecimiento epidérmico (EGF) → proliferación de células epiteliales.
• Factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) → crecimiento de fibroblastos, células endoteliales y células derivadas del mesodermo.
• Factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1 (IGF-1) → proliferación de células derivadas de capas embrionarias.
• Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) → proliferación de células musculares lisas y endoteliales.
• Factor de crecimiento transformante α (TGF-α) → similar a EGF
• Factor de crecimiento transformante β (TGF-β) → proliferación de células derivadas del mesodermo, inhibe proliferación de células epiteliales y neuroectodérmicas.
• Factor de crecimiento del endotelio vascular  (VEGF) → proliferación de células endoteliales de vasos.

Debido al papel de factores de crecimiento en control de población de un tejido, alteración en regulación de moléculas origina patologías, cáncer. Durante carcinogénesis de tumores epiteliales, células cancerosas aumentan producción de factores de crecimiento (EGF), así como receptores de membrana de estos factores, favoreciéndose proliferación anormalmente; y tiene lugar insensibilización de células tumorales frente a factores que frenan el crecimiento (TGF-β). Tumores en desarrollo aumentan producción de factores angiogènicos (VEGF) permitiendo mejor irrigación sanguínea.

Señalización por medio de gases: el óxido nítrico

Descubrimiento del papel señalizador de algunos gases, fue gran avance en biomedicina. 1998, R.Furchgott,L. Ignarro y F. Murad distinguidos con premio nobel de medicina y fisiología al demostrar que NO jugaba un papel clave en fisiología cardiovascular. NO participa en numerosos procesos señalizadores del sistema nervioso, inmunitario y cardiovascular.

En sistema cardiovascular, cantidad de flujo regulado por calibre de vasos. Pared vascular posee musculo liso que rodea externamente células endoteliales, que tapizan pared interna del vaso. Cuando células musculares se contraen, calibre del vaso disminuye (vasoconstricción) y el flujo sanguíneo es menor. Cuando células musculares se relajan, flujo aumenta (vasodilatación). Terminaciones nerviosas que inervan vasos producen neurotransmisor acetilcolina, reconocido por receptor de célula endotelial. Unión al receptor produce cascada de señale intracelulares dando lugar a activación de enzimas óxido nítrico sintasa. Esta cataliza producción de NO a partir de aminoácido arginina, O2 y el poder reductor del NADPH. Ya sintetizado, NO difunde fuera de célula endotelial y llega a células musculares vecinas, actuado como mediador local. NO tiene vida corta, se transforma rápidamente en nitritos y nitratos al reaccionar con oxígeno y agua, perdiendo actividad señalizadora. Una vez en célula muscular, NO es reconocido por enzima guanilato ciclasa, receptor citoplasmático. Unión del NO activa guanilato ciclasa para producir GMP cíclico (GMPc) a partir del GTP. GMPc actúa en interior de célula muscular, causando relación del musculo de pared vascular y vasodilatación. Para detener señalización, familia de fosfodiesterasas eliminan el GMPc, volviendo a situación inactiva.

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