Mecanismo efectos en inmunidad celular.

Cap. 10 Mecanismos efectores de la inmunidad celular.

La respuesta celular está mediada por Lin T que sirve de defensa contra microorganismos que sobreviven y comienzan a replicarse dentro de la célula. La respuesta humoral neutraliza y elimina los microbios extracelulares y las toxinas que son accesibles a los Ab(anticuerpo), pero no es eficaz contra los microbios que están dentro de de la célula.

Linfocito reconoce reconoce los Ag (antígenos) superficiales de las células infectadas que se hallan unidos al MHC propio. Por lo tanto la inm celular es específica a microbios asociados a células.

La acción de los lin T es importante en el rechazo de aloinjertos, inmunidad antitumoral, las enfermedades inflamatoria inmunitarias.

Tipos de reacciones Inmunitarias.

Principios generales de de las reacciones inmunitarias celulares:

• Lin T CD4 relaciona  el reconocimiento de los microbio con el reclutamiento y activación de otros leucocitos que los destruyen. Lin TH1 activan macrofagos, TH17 dominada por neutrofilos y lin TH2 reclutan y activan eosinofilos.
• La resp inmunitaria adaptativa a los microorganismos que se han fagocitado y estan en el fagosima esta medida por TH1, que reconoce los antígeno microbiano y activa al fagocito.
• La respuesta a los microbios extracelulares, incluidos muchos hongos y bacterias, está mediada por linf TH17 (reclutan neutrófilos).
• La respuesta a parásitos helmintos esta dada por TH2 que estimula la producción de IgE y activa eosinófilos y mastocitos.
• La respuesta a microbios que se replican en el citoplasma de células no fagociticas está mediada por Lin CD8 (citotóxicos). La activación de CD8 es además un mecanismo de eliminación de microbios captados por fagocitos que se escapan del fagooma hacia citosol.
• La inflamación dependiente de lin T puede dañar tejido normal. La inflamación (reclutamiento de linfocitos y su activación) acompaña a muchas reacciones de CD4 lo cual puede dañar tejido sano. Esta acción lesiva dependiente de lin T se llama hipersensibilidad de tipo retardada (HTR, está aparece con frecuencia junto a inm celular protectora contra microbios.

Migración de los linfocitos T efectores a los lugares de infección

Algunos lin T efectores salen de órganos linfáticos  de donde se generaron y se alojan en los lugares de inf en los tejidos periféricos.

En los órganos linfáticos periféricos se da la diferenciación de lin T virgen en cel efectoras, esto se asocia a un cambio en la expresión de los receptores para quimiocinas y de las moléculas de adhesión que determina el comportamiento migratorio de estas células. La expresion de moleculas implicadas en el alojamiento de lin T virgen en ganglio , incluidos selectina L y el CCR7, se produce poco después de la activación inducida por el Ag de los linf T vírgenes y aumenta la expresión en la superficie celular del recp para 1- fosfato de esfingosina S1PR1.

Como resultado las cel efectoras que se desarrollan ya no se cel obligadas a permanecer en el ganglio y son atraídas hacia la sangre o linfáticos eferentes. Además los lin T efectores expresan receptores para quimiocinas, que se unen a las quimiocinas producidas en el lugar de infección, y moléculas de adhesión que se une  a las mol de adhesión endoteliales que las citocinas inducen en las vénulas poscapilares, como la IL-1 y el TNF que se producen en el lugar de infección, por lo que una vez activados los lin efectores preferentemente van al lugar de infección.

TH1 adquiere la capacidad de producir ligandos funcionales que se unen a la selectina E y P. Este aspecto de la diferenciación de TH1 implica la expresión dependiente de T-bet de glicosiltransferasas, que son necesarias para la síntesis de estructuras glucidas, a las que se unen las selectinas.

TH1 tiene cantidades elevadas de receptores para quimiocinas CXCR3 y CCR5 (producidas en inmunidad innata) por lo tanto tienden a abundar en los lugares de inf donde los microorganismos desencadenan fuertes reacciones inmunitarias innatas. (bacterias y virus)

TH2 expresa receptores para quimiocinas CCR3, CCR4 y CCR8, que reconocen quimiocinas que se expresan en gran cantidad en lugares de inf helmíntica o reacción alérgica, particularmente en las mucosas.

TH17 expresan CCR6 que se une a quimiocina CCL20 (lo producen células tisulres y macrofagos en inf bacteriana y micotica)  y la migración de lin TH17 depende de CCR6.

Cuando el lin T efector llega a la infección se vuelve a activar por los Ag y produce más citocinas y quimiocinas y estimula mucho más la migración leucocitaria a esto se le llama inflamación inmunitaria.

La migración de los lin T efectores desde la circulación a la infección es en gran medida independiente del Ag, pero los lin T que reconocen el Ag en los tej extravasados quedan retenidos en ellos de forma preferente. La migración está controlada sobre todo por moléculas de adhesión y quimiocinas esto favorece que los lin T efectores lleguen al sitio de inflamación. Una vez en los tejidos los linf T se encuentran con los Ag microbianos presentados por macrofagos y otras APC.Entonces reconocen específicamente Ag que aumenta la afinidad de las integrinas por sus ligandos. Dos de estas integrinas VLA-4 y VLA-5 se unen a la fibronectina en las matrices extracelulares y una tercera mol de adhesión CD44 se une al hialuronato. Por ello los lin T efectores y de memoria que son específicos al Ag quedan retenidos preferentemente en el lugar extravascular con de el Ag está presente.

Funciones efectoras de los lin CD4 cooperadores

Los linf CD4 actúan secretando citocinas y mol de superficie para activar otras células con el fin de eliminar los microbios, también participan indirectamente en las defensa del anfitrión, ayudando a los lin B a producir Ab con elevada afinidad contra los microbios extracelulares y promoviendo el desarrollo de CTL (lin t citotóxico) que combatan contra microbios intracelulares.

Las funciones de las cel efectoras CD4 en la inmunidad celular puede dividirse en varios pasos:

• Reclutamiento de otros leucocitos. El reclutamiento de neutrófilos, monocitos y eosinófilos en la zona de la reacción está mediada por quimiocinas producidas por los lin T y por otras células en respuesta a citocinas secretadas por el lin T  
• Activación de los leucocitos reclutados. La activación de otros leucocitos tiene relación la expresión en el lin T de la proteína  ligando de CD40 (CD40L) y con secreción de citocinas. La mediada por CD40L se ha definido mejor en la activacion de los macrofagos por TH1.
• Amplificación de la respuesta. Hay varias asas positivas de retroalimentación que sirve para ampliar la respuestas, como las citocinas producidad por los lin T activan macrofagos para producir otras citocnas que a su vez actúan sobre lin T y aumenta sus resueltas .  
• Disminución de la respuesta. Como los lin T efectores suelen vivir poco tiempo, mueren después de realizar su función. Cuando se elimina el Ag, los estímulos para propagar la respuesta de pierde y la respuesta declina con el tiempo.

Funciones de linfocitos TH1

La principal fx(función) de los linf TH1 es activar los macrofagos para que ingieran y destruyan los microbios. Los microbios intracelulares fagocitados son estímulo para la generación de TH1, de este modo los Lif TH1 efectores aparecen en la resps a los microorganismos para erradicarlos. La misma reacción de activación del macrófago mediada por TH1 participan en la hipersensibilidad de tipo retardado lesiva, que es un componente de mucha enfermedades inflamatorias, y de inflamación granulomatosa (en tuberculosis).

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