Metabolismo del Hierro

Metabolismo del Hierro

El hierro está asociado con proteínas a través de su incorporación a la protoporfirina IX ó a través de su unión con otros ligandos. Cuando la forma ferrosa del hierro y la protoporfirina IX forman un complejo se denomina a esta estructura como hem. Hay un gran número de proteínas que contienen hem que están involucradas en el transporte del oxígeno (hemoglobina), almacenamiento de oxígeno (mioglobina) y catálisis enzimática tales como la sintasa del óxido nítrico (NOS) y la sintasa de prostaglandinas (ciclooxigenasa). Existen también varias proteínas que contienen hierro pero no hem como por ejemplo las proteínas de hierro-sulfuro de la fosforilación oxidativa y las proteínas del transporte y almacenamiento del hierro; transferina y ferritina, respectivamente.

El hierro que se consume en la dieta se encuentra como hierro libre o hierro hem. El hierro libre es reducido de hierro férrico (Fe3+) a ferroso (Fe2+) en la superficie luminal de los enterocitos intestinales y luego es transportado dentro de las células a través de la acción de un transportador metálico divalente, DMT1. Cuando el hierro hem es absorbido, el hierro es liberado dentro de los enterocitos. El hierro es transportado a través de la membrana basolateral de los enterocitos intestinales, a través de la acción de la proteína de transporte IREG1 (IREG1 = hierro gen regulado por 1, también llamada ferroportina), la oxidación de la siguiente forma ferrosa a la forma de hierro catalizada por hefaestina o la relación ceruloplasmina enzima (ambos de los cuales son de cobre que contienen ferroxidases). Una vez en la circulación, el hierro se una a la transferrina y atraviesa a través de la circulación portal al hígado. El hígado es el principal sitio de almacenamiento de hierro. El sitio principal de utilización del hierro es la médula ósea en donde es utilizado en la síntesis del hem.

Hierro de la dieta en forma de hierro no hemo o hierro heme es absorbe en el duodeno. El hierro no hemo se produce principalmente en el estado férrico en el el intestino y se reduce al estado ferroso a través de la acción de la ferrireductases. En el duodeno, esta reducción se lleva a cabo principalmente por duodenal citocromo b (DCYTB). Hay cepillo intestinal adicionales ferrireductases frontera ya que se ha demostrado en ratones que la pérdida de DCYTB se no altera la absorción de hierro. El hierro ferroso es retomado en duodenal enterocitos a través de la acción del transportador de metales divalentes 1 (DMT1). DMT1 es un miembro de la familia soluto proteína portadora y, por tanto, también conocido como SLC11A2. El hierro hemo es absorbido a través de la acción de la hemo proteína transportadora 1 (HCP1). Una vez en el enterocito el hemo se degrada a través de la la acción de la hemoxigenasa soltar el hierro ferroso. El hierro ferroso se puede almacenar en el enterocito unido a la ferritina o liberados a la circulación a través de la acción de ferroportina (también llamado IREG1). El hierro es transportado en la sangre unido a la transferrina, pero lo hace sólo en el estado de hierro por lo que durante el transporte a través de ferroportina, el hierro ferroso se oxida por la ferroxidasa identificado como hefaestina.

La transferrina es sintetizada en el hígado y es la proteína del suero responsable del transporte del hierro. Aun cuando varios metales se pueden unir a la transferrina, el hierro férrico (Fe3+) mantiene la afinidad más alta por la transferrina. La forma ferrosa del hierro no se une a la transferrina. La transferrina tiene la capacidad de unirse a dos moles de hierro. Las células ingresan el hierro transportado a través de una interacción de sus receptores en su superficie celular y la transferrina. La internalización de los complejos hierro-transferrina-receptor se inicia luego de la fosforilación de los receptores por la PKC. Luego de la internalización, el hierro es liberado debido a la naturaleza ácida de los lisosomas. El receptor de la transferrina es posteriormente reciclado nuevamente a la superficie celular.

El sitio principal de almacenamiento celular de hierro es el hígado, el específicamente en los hepatocitos. De hierro unido a transferrina ha sido tomado de la de sangre por los hepatocitos, debido a la unión de la transferrina a la transferrina receptor. Libre de hierro (llamado hierro no vinculados transferrina, NTBI) en el plasma puede también ser absorbidos por los hepatocitos a través de la acción de DMT1. Sin embargo, la forma de hierro predomina en la sangre y el primero debe ser reducido por ferrireductases antes de la Transporte DMT1. Después de la transferrina vinculante, el receptor de la transferrina es internalizado a través de endocitosis mediada por receptor. El entorno ácido de la endosoma resultados en la liberación de hierro férrico de la transferrina. El hierro férrico se reduce en el endosoma a la forma ferrosa a través de la acción de un endosómica ferrireductase, lo más probable STEAP3 (seis antígeno epitelial de membrana de la proteína de la próstata 3). La plancha de hierro se transporta fuera de la endosoma a través de DMT1 la acción y, a continuación se pueden almacenar en el hepatocito unido a la ferritina como en los enterocitos intestinales. El de la transferrina complejos de receptor de transferrina se reciclan de nuevo a la superficie de en el hepatocito y la transferrina se libera a la sangre donde se puede enlazar más hierro férrico en la circulación. El hierro ferroso es liberado de los hepatocitos a la circulación a través de la acción de la ferroportina. Cuando en la circulación el hierro ferroso se oxida a la forma de hierro por el ferroxidasa de plasma conocido como ceruloplasmina. El hierro férrico puede ser obligado por treansferrin y entregado a otros tejidos del cuerpo

La ferritina es la principal proteína utilizada para el almacenamiento intracelular de hierro. Ferritina sin hierro de la envolvente se conoce como apo-ferritina. Apo-ferritina es una gran polímero de 24 subunidades polipeptídicas. Esta estructura de multimérica de apo-ferritina es capaz de unir hasta 2.000 átomos de hierro en forma de fosfato férrico. La mayoría de hierro almacenado intracelularmente se encuentra en el hígado, músculo esquelético y células reticuloendotelial. Si se supera la capacidad de almacenamiento de la ferritina, voluntad de hierro de depósito junto a la ferritina-complejos de hierro en la célula. Histológicamente estos depósitos de hierro amorfo denominadohemosiderina. Hemosiderina se compone de ferritina, ferritina desnaturalizados, y otros materiales y su estructura molecular está mal definidos. El hierro presente en hemosiderina no está fácilmente disponible en la celda y, por tanto, no puede suministrar hierro a la célula cuando es necesario. Hemosiderina se encuentra con mayor frecuencia en los macrófagos y es hemorrágico siguientes más abundantes eventos.

En humanos aproximadamente el 70% del hierro total del cuerpo se encuentra en la hemoglobina. Debido al almacenamiento y reciclaje del hierro, una cantidad sumamente baja (1–2 mg) se necesita diariamente a través de la dieta. Cualquier exceso de hierro dietético no es absorbido o almacenado en los enterocitos intestinales. Nuestro conocimiento acerca de la regulación de la absorción, reciclaje y liberación del hierro de los almacenes intracelulares se ha expandido recientemente con el descubrimiento de las acciones de la proteína reguladora del hierro hepáticahepcidina. La hepcidina fue inicialmente descrita como un péptido de 25 amino ácidos parecida a los péptidos antimicrobianos ricos en cisteína. Evidencia reciente ha demostrado que la hepcidina funciona al inhibir la presentación de uno o más de los transportadores de hierro (p. ej. DMT1 e Ireg1) en las membranas intestinales. Una dieta rica en hierro viene acompañada de niveles incrementados de mRNA de hepcidina e igualmente los niveles decaen en una dieta baja en hierro. Esto ocurre de manera simultánea a los cambios recíprocos en los niveles de los transportadores. Ya sea que la hepcidina regula la expresión génica o la localización de los transportadores, estos fenómenos no se han llegado a entender completamente.

La regulación del uso del hierro en el cuerpo es principalmente controlada a través de la regulación de la traducción de mRNA hierro-dependiente. La descripción de este proceso puede encontrarse en la página Síntesis de Proteínas. El receptor de transferrina y los mRNA de la ferritina contienen estructuras en forma de aro conocidas como elementos sensibles al hierro, IREs. Estos IREs son reconocidos por una proteína ligadora de hierro que contiene un centro de hierro-sulfuro similar al que se encuentra en la enzima aconitasa del ciclo del ácido tricarboxílicoTCA cycle. Otros IREs que contienen mRNAs incluyen esos que codifican la enzima que sintetiza la protorfirina en los eritrocitos, ALA sintasa (ver abajo), aconitasa mitocondrial e Ireg1 (ferroportina).

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Aspectos Clínicos del Metabolismo Anormal del Hierro

El hierro puede unirse y formar complejos con varias macromoléculas, lo cual puede conllevar a una alteración de las actividades normales de los complejos afectados. El exceso de hierro intracelular puede resultar en la formación y depósito de hemosiderina que puede conllevar a disfunción y daño celular. Por ende, las consecuencias del consumo y almacenamiento excesivo del hierro pueden tener severas consecuencias. Sin embargo, se debe considerar también que reducir el consumo de hierro puede tener consecuencias adversas. Notablemente, los niveles reducidos de hierro afecta negativamente el transporte de oxígeno en los glóbulos rojos.

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