Metabolismos

Metabolismo hepático

Introducción

Por su situación estratégica en el cuerpo el hígado es el primer órgano que recibe los nutrientes absorbidos del tracto intestinal a través de la circulación portal y realiza una gran variedad de funciones metabólicas de vital importancia para el mantenimiento de la homeostasis.

Entre las funciones metabólicas del hígado encontramos el procesamiento y la redistribución de la glucosa y los ácidos grasos, principales combustibles metabólicos del cuerpo. Además posee una maquinaria enzimática para la modificación y detoxificación de compuestos absorbidos desde el tracto gastrointestinal. No sorprende por lo tanto que las lesiones hepáticas, agudas o crónicas puedan alterar su capacidad biosintética y metabólica, produciendo diversos trastornos clínicos.

Cuáles son las principales funciones biosintéticas y metabólicas realizadas por el hígado? y cuáles son las posibles implicaciones clínicas de sus alteraciones?. Estas son las preguntas que trataremos de responder en este impreso.

FUNCIONES METABÓLICAS GENERALES DEL HÍGADO

En el hígado se producen prácticamente todas las rutas metabólicas, con raras excepciones como la oxidación de los cuerpos cetónicos, que no es realizada por el hepatocito. De especial importancia es el papel que cumple el hígado en el metabolismo de los compuestos nitrogenados, especialmente las reacciones que implican interconversión de aminoácidos – hidratos de carbono, que comprometen a las aminotransferasas, (ALT y AST séricas), dos enzimas cuyas mediciones en sangre forman parte de las llamadas pruebas de función hepática y son buenos marcadores de lesión o necrosis del hígado.

En el estado absortivo, el hígado capta de la sangre los aminoácidos absorbidos y por los bajos Km que tienen las aminoacil tRNA sintetasas para los aminoácidos, repone las proteínas gastadas en la etapa de ayuno, dejando pasar a su través la mayoría de aminoácidos. A menos que la concentración de aminoácidos sea muy alta, el hígado no los cataboliza en grado apreciable, especialmente los aminoácidos esenciales, debido a los altos valores de Km de muchas de las enzimas comprometidas en su catabolismo, asegurando con esto, el suministro de aminoácidos a todos los tejidos corporales. El exceso de aminoácidos puede ser oxidado hasta CO2, agua y energía, o el esqueleto carbonado ser utilizado como sustrato de la lipogénesis.

En el estado de ayuno las proteínas tisulares, especialmente las musculares, son catabolizadas y los aminoácidos liberados parcialmente metabolizados. El músculo es muy activo en el metabolismo parcial de los aminoácidos ramificados, siendo estos aminoácidos una fuente importante de nitrógeno y carbonos para la síntesis de alanina y glutamina, que son los aminoácidos liberados por el músculo en mayor cantidad a la sangre, para sostener la gluconeogénesis hepática y poder mantener de esta forma la concentración de glucosa en sangre normal.

El metabolismo de los aminoácidos en exceso en condición absortiva, o el de los aminoácidos procedentes de la proteolisis tisular en ayuno libera amoniaco, un producto neurotóxico que debe ser eliminado del cuerpo, (la hiperamonemia es la marca de toda enfermedad hepática grave). El hígado es el único órgano que contiene todas las enzimas del ciclo de la urea, merced a ello, puede eliminar la toxicidad del amoníaco convirtiéndolo en urea, que se excreta por los riñones en la orina.

La síntesis de urea gasta bicarbonato, además de amoníaco. El hígado trabaja conjuntamente con el riñón, para mantener el estado ácido base del cuerpo. Así en los estados de acidosis, la disminución de las reacciones del ciclo de la urea, le permiten al cuerpo ahorrar bicarbonato y aumentar la síntesis hepática de glutamina. El riñón aumenta entonces la captación y metabolismo de la glutamina para aumentar la excreción renal de ácidos y regular el pH de la sangre.

La bilirrubina principal producto del catabolismo del hemo, es otro de los productos de excreción del nitrógeno, cuyas concentraciones en sangre depende del equilibrio entre la velocidad de su síntesis en las células del S.R.E del hígado, médula y bazo y su velocidad de excreción en el hígado a través de los canalículos y conductos biliares. Junto con la bilirrubina el hígado excreta también al duodeno, las sales biliares sintetizadas del colesterol.

METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS.

La principal función del hígado es suministrar una fuente continua de energía para el cuerpo. Esta función está estrictamente regulada por una serie de factores hormonales y neurales, que permiten modificar el flujo de combustible de acuerdo a las necesidades del momento. Es así como en condición absortiva, gran parte de los nutrientes que llegan por la circulación portal, son metabolizados, distribuidos al resto de órganos o tejidos o almacenados como sustancias de reservas para ser movilizados posteriormente en condición post absortiva cuando se cesa la absorción de nutrientes desde el intestino delgado.

La regulación de la concentración de glucosa en la sangre es uno de los procesos mas celosamente mantenidos por el cuerpo. Esta sustancia es el principal combustible del cerebro, los eritrocitos y la médula suprarrenal. En la homeostasis de la glucosa el hígado, ocupa un papel central por su capacidad para almacenarla como glucógeno en condición absortiva (glucogenogenesis hepática), y para producirla a partir del glucógeno almacenado, (Glucogenolisis), o sintetizarla por gluconeogénesis, a partir de precursores no glicídicos, en condiciones de ayuno o ejercicio. Los sustratos para la gluconeogènesis hepática son el lactato obtenido de la oxidación incompleta de la glucosa en las células anaerobias, los aminoácidos glucogénicos provenientes de la proteolisis muscular, activada por cortisol, y el glicerol obtenido de las grasas almacenadas en el tejido adiposo, previa activación mediante fosforilación de la lipasa sensible a hormonas por acción de las hormonas hiperglicemiantes.

Mantener una concentración normal de glucosa es de vital importancia para el funcionamiento del sistema nervioso central que la utiliza como combustible principal, aún en el ayuno de 24 horas. En el ayuno de mas de 24 horas, el cerebro se adapta a la utilización de cuerpos cetónicos como combustible, disminuyendo así los requerimientos de glucosa y por lo tanto la velocidad de la gluconeogénesis hepática, hasta el punto de llegar a utilizar los cuerpos cetónicos de predominio a la glucosa, como sucede en el ayuno prolongado de varios días, aunque sin llegar a sustituirla del todo.

CÓMO SE METABOLIZA LA GLUCOSA EN EL HÍGADO?

Un sistema de transporte facilitado, no dependiente de insulina, GLUT 2, en la membrana sinusoidal, permite la entrada de glucosa desde los sinusoides hepáticos o la salida de glucosa a los sinusoides hepáticos en la condición de escasez de glucosa. El GLUT 2 tiene un Km de 60 mM, muy por encima del valor de la concentración de glucosa que se alcanza en el estado absortivo, lo cual determina que la concentración intrahepática de glucosa esté determinada por las concentraciones de glucosa que circulan en sangre, la que a su vez está ligada a la actividad de la glucocinasa, una enzima del hígado y de las células beta del páncreas. Los hepatocitos pericentrales también contienen GLUT 1, un transportador de glucosa de bajo Km, (10 –20 mM), presente también en el cerebro y los eritrocitos.

El mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, resulta de las interrelaciones de varias vías del metabolismo de la glucosa, estrictamente reguladas por múltiples señales, que previenen el funcionamiento al mismo tiempo de vías antagónicas. La fig. 1 ilustra algunas de estas vías metabólicas y los puntos de control que dirigen el flujo de la glucosa y otros combustibles metabólicos. Identifíquelas y complete el esquema indicando los puntos de control.

La rápida fosforilación de la glucosa a glucosa 6 fosfato, reduce la concentración de glucosa dentro del hepatocito, disminuyendo por lo tanto el gradiente de concentración que promueve la entrada o la salida de glucosa. La glucosa 6 fosfato es importante por ser un punto de ramificación común para : 1.La síntesis de glucógeno (glucogenogénesis), y su movilización como glucosa, (Glucogenolisis) 2. La producción de lactato o piruvato, vía glucólisis y la generación de acetil SCoA, un sustrato del ciclo de Krebs. 3. La vía del 6 fosfogluconato, una ruta metabólica para la producción de poder reductor en la forma de NADPH, para la síntesis de ácidos grasos y esteroides.

La síntesis de glucosa 6 fosfato a partir de glucosa, está catalizada por dos enzimas diferentes: La hexocinasa una enzima de bajo Km, 0.2 mM, la cual es inhibida por el producto de la reacción que puede fosforilar además otros monosacáridos diferentes a la glucosa, como fructosa y manosa, y la glucocinasa, una enzima que no sufre inhibición por producto, y es exclusiva del páncreas e hígado, con un Km de 5 – 10 mM. La actividad relativa de esta enzima es muy importante, ya que al disminuir la concentración de glucosa libre, promueve la captación de glucosa desde los sinusoides.

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