Muerte Celular

APOPTOSIS Y MITOCONDRIAS 375

MEDICINA (Buenos Aires) 2000; 60: 375-386

ISSN 0025-7680

ARTICULO ESPECIAL

MUERTE CELULAR PROGRAMADA Y APOPTOSIS

FUNCION DE LAS MITOCONDRIAS

MARTA DUBIN, ANDRES O.M. STOPPANI

Centro de Investigaciones Bioenergéticas, Facultad de Medicina (UBA-CONICET),

Universidad de Buenos Aires

Resumen La muerte celular fisiológica es un proceso natural programado genéticamente, controlado por mecanismos

moleculares complejos, cuyo conocimiento es un objetivo primordial de la biología y la

medicina contemporáneas. La apoptosis es un programa metabólico que, activado, induce la muerte celular

según secuencias estereotipadas, que culminan con la fragmentación de la célula y la digestión de sus fragmentos

por fagocitos. El efecto fisiológico de ese programa es la eliminación de células decadentes, dañadas o

superfluas, sin liberar su contenido al entorno. Los procesos apoptogénicos se pueden desarrollar en tres fases,

a saber, premitocondrial, mitocondrial y post-mitocondrial. Durante la primera fase, las noxas o señales

apoptogénicas (agentes genotóxicos, radicales libres del oxígeno, corticoides, anticuerpos, etc.) actúan sobre

las células activando mecanismos específicos, entre ellos proteasas específicas. Como consecuencia de esas

señales, se produce la fase mitocondrial en la que las mitocondrias pierden funciones esenciales como el transporte

de electrones, la fosforilación oxidativa y el mantenimiento de la homeostasis celular. También se producen

radicales libres del oxígeno y se libera el citocromo c, se activan las caspasas y las endonucleasas, que

pasan al citosol. Durante la tercera fase, se producen daños celulares letales por la acción de los factores

apoptogénicos liberados, en particular la degradación de las estructuras proteicas y de los ácidos nucleicos. La

contribución de las mitocondrias a la apoptosis es regulada por el poro mitocondrial de permeabilidad transitoria

(PMPT) constituido por caspasas, hexoquinasas, citocromo c, ATP y ADP, en una zona de confluencia de las

membranas mitocondriales interna y externa. El PMPT, es controlado por agentes apoptogénicos o antiapoptogénicos

que lo abren o lo cierran según su estructura y las condiciones metabólicas. La apertura incontrolada

del PMPT provoca la salida masiva de factores letales que provocan la necrosis celular. La permeabilidad del

PMPT puede ser modificada por drogas con acción terapéutica potencial lo que plantea interesantes perspectivas

para el desarrollo de quimioterápicos. Se examina la función de la apoptosis en patologías como las enfermedades

degenerativas del sistema nervioso, las enfermedades autoinmunes, el SIDA y el cáncer.

Abstract Programmed cell death and apoptosis. The role of mitochondria. Physiological cell death and

apoptosis are natural processes genetically programmed, subjected to control by complex molecular

mechanisms which elucidation is of particular interest for biology and medicine. Mitochondria play an essential

role in physiological cell death and apoptosis. Apoptogenic effects develop in three phases, namely: (a) premitochondrial;

(b) mitochondrial and (c) post-mitochondrial. During the first phase, apoptogenic signals (genotoxic

agents, oxygen free radicals, corticoids, antibodies, etc.) interact with cell receptors activating specific

mechanisms including thiol dependent proteases (caspases). As a consequence of those signals, mitochondrial

damage results (membrane permeabilization, collapse of the membrane potential, swelling, membrane desruption,

inhibition of electron transfer and oxidative phosphorylation). Other consequences of the mitochondrial disruption

are the enhancement of free radical production and the exit of cytochrome c, caspases and endonucleases to

the cytosol. During the third phase of apoptosis, free radicals and activated enzymes attack the cell protein

structure and ADN, thus causing cell death. The mitochondrial regulation of apoptosis is controlled by the

mitochondrial transitory permeability pore (MTPP) which is constituted by caspases, hexokinases, cytochrome

c, ATP and ADP. MTPP is subjected to control by apoptogenic or antiapoptogenic agents which open or close

it, according to their structure and the cell metabolic conditions. Uncontrolled opening of MTPP determines a

massive exit of mitochondrial apoptogenic factors which in the cytosol and the nucleus exert their apoptogenic

effects, thus producing cell death. MTPP can be modified by drugs with potential therapeutic actions thus opening

interesting therapeutic possibilities. The role of apoptosis in pathologies such as degenerative diseases of the

nervous system, autoimmunity diseases, SIDA and cancer is discussed.

Key words: cell death, apoptosis, necrosis, mitochondria, oxygen radicals, cancer

Recibido: 19-I-2000 Aceptado: 6-IV-2000

Dirección postal: Dr. A.O.M. Stoppani, Centro de Investigaciones Bioenergéticas, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires,

Paraguay 2155, 1121 Buenos Aires, Argentina

Fax: (54-11) 4508-3680

376 MEDICINA - Volumen 60 - Nº 3, 2000

Medicina mitocondrial

Las mitocondrias son las proveedoras principales de la

energía que utilizan las células para sus funciones específicas.

Defectos en la función mitocondrial causan mas

de 100 enfermedades. La notable expansión del conocimiento

de la patología mitocondrial se ha originado en

los progresos de la bioquímica, la bioenergética y la biología

molecular de las mitocondrias1. También es importante

el descubrimiento de la producción de radicales

libres del oxígeno por las membranas mitocondriales.

La expresión clínica de los defectos mitocondriales se

manifiesta en enfermedades degenerativas de diferentes

órganos o tejidos. También se encuentran patologías

mitocondriales como causas o signos del envejecimiento.

A esta nosología a la que se ha denominado

“medicina mitocondrial”1 se debe agregar la participación

de las mitocondrias en los procesos de muerte celular

fisiológica1-4 tema principal de esta revisión. Por razones

de espacio, la bibliografía citada se ha limitado a

los artículos mas ilustrativos aparecidos durante los últimos

años.

Muerte celular y/o apoptosis

Los organismos multicelulares están constituidos por un

número predeterminado de células, que es característico

para cada especie. Ese número resulta de la suma

de dos procesos, a saber, (a) la multiplicación celular y

(b) la muerte y eliminación de un número igual de células

redundantes. El desequilibrio de esos procesos determina

efectos que pueden ser letales, sea por exceso

en la destrucción celular, causa de atrofia de tejidos y

órganos o por destrucción defectuosa, causa de

hiperplasias o neoplasias2-4. La muerte celular programada2-

4 es de fundamental importancia para explicar procesos

biológicos como (a) la formación y maduración de

embriones; (b) la senilidad; (c) la formación de

queratocitos; (d) la renovación del epitelio de las membranas

mucosas y (e) la atrofia de órganos después de

la eliminación de las hormonas tróficas, como consecuencia

de la castración; (f) la muerte de los neutrófilos.

La muerte celular programada2 es un término funcional,

que se usa para definir la muerte celular como parte

normal de la vida de los organismos multicelulares.

La apoptosis (Kerr, 1972) es un término descriptivo

que define un tipo de muerte celular con diversas características

morfológicas2-16. Es el término más usado actualmente

como referente de muerte celular programada.

Apoptosis proviene del griego y significa la caída otoñal

de hojas y pétalos (Homero). Se ha utilizado el término

con diferentes connotaciones: (a) contracción

atípica del volumen celular; (b) cambios morfológicos

nucleares, acompañados por la contracción exagerada

del volumen celular; (c) la condensación de la cromatina

nuclear y la fragmentación del ADN; (d) las alteraciones

de las membranas celulares con aumento de la permeabilidad

y ampollado (“blebbing”); (e) el aumento de la capacidad

para ligar anexina; (f) la activación de proteasas

catabólicas (caspasas); (g) la escisión de la queratina5-16.

Lo más llamativo de las alteraciones apoptóticas son las

alteraciones morfológicas. Brevemente, se puede decir

que apoptosis es un proceso destinado a eliminar células

infectadas o dañadas genéticamente, con efectos

opuestos a la mitosis en la regulación del tamaño de los

órganos y de los tejidos. Los términos apoptosis y muerte

celular programada han originado controversias3 y en

general, se acepta su sinonimia cuando la muerte celular

depende de la intervención de proteasas (las

caspasas). Pero la ausencia de esa intervención no previene

necesariamente la muerte celular en cuyo caso el

término apoptosis no sería pertinente3. Es interesante

señalar que mientras

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