Neurobiología Molecular
fridaozzEnsayo23 de Noviembre de 2022
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Neurobiología Molecular https://doi.org/10.1007/s12035-022-02985-2
Red de regulación de genes y perfiles transcripcionales de una sola célula El modelado en ratones Tg2576 revela moléculas dependientes del género Características que preceden a patologías similares a las del Alzheimer
Muhammad Ali1,2 · Oihane Uriarte Huarte1,3 · Tony Heurtaux3,4 · Pierre García1,3 · Beatriz Pardo Rodríguez1,3,5 · Kamil Grzyb1 · Rashi Halder1 · Alexander Skupin1,6,7 · Manuel Buttini1,3 · Enrico Glaab1
Recibido: 25 octubre 2021 / Aceptado: 29 julio 2022 © El(los) autor(es) 2022
Resumen
El inicio y la progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA) están influenciados por una interacción compleja de varios factores ambientales y
genéticos, uno de ellos el género. Se han observado marcadas diferencias de género tanto en el riesgo relativo de desarrollar EA como en las
manifestaciones clínicas de la enfermedad. Todavía falta una comprensión a nivel molecular de estas disparidades de género, pero podría
proporcionar pistas importantes sobre los mecanismos celulares que modulan la enfermedad y revelar nuevos objetivos para las terapias de
precisión que modifican la enfermedad orientadas al género. Por lo tanto, presentamos aquí un análisis unicelular completo de las diferencias de
género moleculares asociadas a la enfermedad en los datos transcriptómicos del neocórtex, una de las regiones del cerebro más susceptibles a la
EA, en uno de los modelos de ratón con EA más utilizados, el modelo Tg2576. Las áreas corticales también se usan más comúnmente en estudios
de cerebros con AD post mortem. Para identificar los procesos moleculares relacionados con la enfermedad que ocurren antes del inicio de una
neuropatología detectable, enfocamos nuestros análisis en una edad sin placas detectables ni microgliosis. Se investigaron las alteraciones
específicas del tipo de célula a nivel de genes individuales, vías y redes reguladoras de genes. La cantidad de genes expresados diferencialmente
(DEG) no fue lo suficientemente grande como para construir redes reguladoras de genes específicas del contexto para cada tipo de célula individual
y, por lo tanto, nos enfocamos en el estudio de tipos de células con cambios dominantes e incluimos análisis de cambios a través de la combinación
de tipos de células Observamos diferencias de género significativas asociadas a la enfermedad en los procesos celulares relacionados con la
organización de la sinapsis y el metabolismo de las especies reactivas del oxígeno, e identifcamos un conjunto limitado de factores de transcripción, incluidos Egr1 reguladores clave de muchos de los cambios en la expresión génica asociados a enfermedades y dependientes del género en el modelo. En
general, nuestros análisis revelaron cambios significativos en la expresión génica específcos del tipo de célula en genes individuales, vías y
subredes, incluidos cambios específcos de género y dimórficos de género tanto en los factores de transcripción anteriores como en sus objetivos
posteriores, en el modelo Tg2576 AD antes del inicio. de enfermedad manifiesta. Esto abre una ventana a los eventos moleculares que podrían
determinar la susceptibilidad de género a la EA y descubre candidatos objetivo tratables para la medicina de precisión potencial específica de género para la EA.
Palabras clave Enfermedad de Alzheimer · Bioinformática · Tg2576 · Transcripción unicelular · Metanálisis · Pathway analysis · Análisis de redes · Diferencias de sexo · Diferencias de género
Manuel Buttini y Enrico Glaab compartieron la autoría principal.
* Enrico Glaab enrico.glaab@uni.lu
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Departamento de Ciencias de la Vida y Medicina (DLSM), Universidad de Luxemburgo, L-4362 Esch-Sur-Alzette, luxemburgo
Universidad del País Vasco, Departamento de Biología Celular e Histología, 48940 Leioa,
Vizcaya, País Vasco, España
Departamento de Física y Ciencia de los Materiales, Universidad
de Luxemburgo, 162a av. de la Faïencerie, 1511 Luxemburgo, Departamento de Neurociencia de Luxemburgo, Universidad de California San Diego, 9500 Gilman Dr, La Jolla, CA 92093, EE. UU.
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Centro de Luxemburgo para la Biomedicina de Sistemas (LCSB), Universidad de Luxemburgo, 7 Avenue des Hauts Fourneaux, L-4362 Esch-sur-Alzette, Luxemburgo
Escuela de Salud Mental y Neurociencia (MHeNs), Departamento de Psiquiatría y Neuropsicología, Maastricht Universidad, 6200 Maastricht, Países Bajos
Centro de Neuropatología de Luxemburgo (LCNP), L-3555 Dudelange, Luxemburgo
Vol.:(0123456789) 1 3
Fondo
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo
relacionado con la edad más frecuente y se caracteriza clínicamente por la
pérdida de la memoria y la función cognitiva [1]. Actualmente hay casi 50
millones de personas en todo el mundo que viven con esta enfermedad
debilitante, y se espera que este número llegue a unos 80 millones en 2030. Los costos totales de la EA se estiman en alrededor de $ 820 mil millones y
podrían alcanzar hasta $ 2 billones en 2030 [ 2]. Un pequeño subconjunto de casos de DA (10 %) son familiares, pero la gran mayoría son esporádicos y de aparición tardía [3].
En la incidencia y manifestaciones clínicas de la EA se han observado diferencias signif cativas de género [4, 5]. Se informa que las mujeres tienen una mayor tasa de incidencia de la enfermedad en los grupos de mayor edad incluso después de ajustar la supervivencia diferencial [6], tienen una patología de EA más global que los hombres [7] y es más probable que el mismo grado de patología resulte en una Diagnóstico de DA en mujeres que en hombres [8], aunque los estudios indican que los hombres sufren una progresión de la enfermedad más agresiva y una mortalidad más temprana [5]. Todavía falta una comprensión a nivel molecular de estas disparidades de género complejas y multifacéticas, pero podría proporcionar pistas importantes sobre los mecanismos celulares que modulan la enfermedad y ayudar a allanar el camino hacia una terapia modificadora de la enfermedad orientada a la medicina de precisión.
Las investigaciones relacionadas con la EA en muestras de tejido humano están limitadas por el hecho de que para las primeras etapas presintomáticas, solo se puede obtener información limitada de las muestras de tejido periférico, y las muestras de tejido cerebral generalmente solo están disponibles en la etapa post-mortem. Los modelos murinos de EA proporcionan un medio para abordar estas limitaciones, al permitir una investigación directa de las alteraciones patológicas relacionadas con la EA en el cerebro en las primeras etapas de la enfermedad.
Si bien investigaciones moleculares previas a escala del genoma de modelos de ratones con AD se han centrado en análisis masivos de bioespecímenes con composiciones heterogéneas de tipos de células, alteraciones específicas de tipos de células y cambios diferenciales en distintas poblaciones de células, que son particularmente relevantes para tejidos cerebrales heterogéneos como el neocortex, pueden pasar desapercibidos por estos métodos de análisis convencionales. Los estudios
en humanos han analizado muestras de AD post-mortem con patologías sustanciales de placas y marañas [9, 10]. Un perfil reciente de expresión génica de células unicelulares incluyó la EA en etapa temprana [9], pero
hasta ahora ninguno ha analizado, por obvias razones éticas, la EA preclínica. Con la ayuda de modelos animales, estos enfoques se vuelven accesibles y pueden identificar alteraciones moleculares que preceden a la aparición de deterioro neuronal funcional y características neuropatológicas, como placas, ovillos, deterioro cognitivo y neurodegeneración. Presumimos que podrían ayudar a descubrir este tipo de alteraciones relacionadas con la susceptibilidad de género en la EA.
Aquí, por lo tanto, presentamos un análisis de uno de los tejidos cerebrales más heterogéneos afectados en la EA [11, 12],
la neocorteza, utilizando análisis de secuencias de ARN de una sola célula,
en un modelo de ratón con EA ampliamente utilizado, el modelo Tg2576 [13].
Los ratones Tg2576 muestran una apariencia dependiente de la edad de
placas de beta amiloide (Abeta) y déficits de memoria [14, 15].
Es importante destacar que este modelo muestra déficits de memoria más pronunciados en las mujeres a partir de los 12 meses [16], lo que lo
convierte en un modelo adecuado para estudiar las alteraciones moleculares específicas del género que pueden estar relacionadas con estos déficits funcionales. Para identificar los cambios moleculares que preceden a la patología
manifiesta y, por lo tanto, podrían ayudar a arrojar luz sobre por qué las
hembras son más susceptibles a la EA, centramos nuestros análisis en
ratones que aún no tenían una patología similar a la EA.
El manuscrito está estructurado de la siguiente manera: Primero presentamos las diferencias de género transcriptómicas asociadas a transgenes identificadas en genes únicos, que cubren cambios neutrales al género (signifcativos en ambos géneros), cambios específicos de género (signifcativos
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