Nocardiosis Pulmonar

Nocardiosis Pulmonar.

Antes de entrar de lleno en el tema de nocardiosis pulmonar es de suma importancia describir:

 ¿Qué es la nocardiosis?

 ¿Cuál es su agente causal y sus características?

 ¿Qué tipos de nocardiosis y las cepas que afectan al hombre?

También en este documento se describirá el diagnostico tanto clínico como microbiológico y el tratamiento de dicha enfermedad.

Nocardiosis

Es una infección localizada o diseminada causada por un microorganismo del genero Nocardia, esta infección se caracteriza por la formación de abscesos y fistulas afecta diversas partes del cuerpo y principalmente a personas inmunocomprometidas (1,2). La evolución de la enfermedad es crónica y el paciente la cursa sin dolor, lo que casi siempre lleva a consultar tardíamente. ; en el tórax las lesiones profundas pueden llegar a pulmón, en las extremidades puede afectarse el hueso produciendo lesiones osteolíticas llamadas geodos. En el abdomen casi nunca profundizan más allá de la fascia, excepto en la región inguinal, las lesiones al sanar dejan cicatrices profundas. (3)

Historia

Es el primer actinomiceto aerobio reconocido como patógeno fue aislado por el veterinario francés Edmund Nocard en 1888 en una epidemia de muermo bovino o farcin duboeuf que afectó al ganado de la isla de Guadalupe. En 1889, Trevisan crea el género Nocardia, con Nocardia farcinica como especie, 1890, Eppinger aisló un organismo aeróbico, de ramificación filamentosas de un humano con un absceso cerebral fatal y un “síndrome pseudotuberculoso” y nombró a este organismo Asteroides cladothrix; en 1980, Gordon y Mihn proponen, y es oficialmente aceptado el nombre de Nocardia asteroides para la especie. (7)

Clasificación taxonómica de Nocardia. (3,4)

Dominio: Bacteria

Phylum: Actinobacteria

Clase: Actinobacteria

Subclase: Actinobacteridae

Orden: Actinomycetales

Suborden: Corynebacterineae

Familia: Nocardiaceae

Género: Nocardia

Los miembros del genero Nocardia han sido estudiados por más de 100 años, hasta el momento se han asociado alrededor de 90 especies de este género, utilizando métodos fenotípicos y moleculares con al menos 33 especies asociadas a enfermedades en humanos. (6,7)

La siguiente tabla, contiene el nombre de las especies que más se asocian como causa de enfermedad en el hombre y la patología de donde comúnmente son aisladas:

Especie de Nocardia Patología

N. asteroides Comúnmente asociada con enfermedad invasiva y nocardiosis pulmonar

N. farcinica Es la menos común pero más virulenta, asociada a infecciones de la piel

N. pseudobrasiliensis Asociada con enfermedad invasiva

N.brasiliensis Normalmente limitada a la piel.

N.transvalensis Se asocia con enfermedad sistémica o pulmonar en pacientes inmunocomprometidos o micetoma.

N. abscessus Asociada a abscesos de tejidos blandos.

N. africana Se ha aislado de secreciones respiratorias de pacientes con neumonía en sudan.

N. paucivorans Compromiso pulmonar y diseminación cutánea.

N. asiática Ulceras cutáneas en pacientes con VIH

Información obtenida de (7)

Generalidades de Nocardia spp.

Morfología celular:

Son bacilos aerobios estrictos, Gram-positivo, miden 0.5 a 1 µm de largo, y son alcohol acido resistente al utilizar la coloración de Ziehl-Neelsen, su reproducción está dada por fisión binaria, estos bacilos están unidos formando filamentos hasta de 1mm de ancho y 50 mm de largo que si las condiciones son desfavorables los filamentos se rompen formando formas bacilares o cocoides, son inmóviles, no capsulados, no capsulados, resistentes a lisozimas y productoras de catalasa y superóxido dismutasa que son sus mecanismos de patogenicidad. (7, 5,1)

Pared celular

Poseen pared celular tipo IV, contiene acidos micolicos le dan a la bacteria propiedades alcohol- acido resistentes . (5)

Morfologia colonial

Pueden cultivarse en medios relativamente simples, las colonias pueden ser lisas y húmedas, o rugosas con superficie aterciopeladas, las cepas varían de pigmentación desde blanco hasta naranja o rojo. (1,5)

Habitat y vías de entrada al ser humano

Es encontrado en un amplio rango de ambientes como vegetación en descomposición, suelos, agua dulce y salada, puede ingresar en el humano por inhalación e inoculación que son las dos vías hasta ahora descritas, donde la más común es la inhalación del bacilo. (5)

Epidemiologia

Es de distribución universal, es más frecuente en adultos de sexo masculino en una proporción de 3:1 masculino:femenino , y más común en edades de 21-50 años. hasta ahora no se ha descrito una transmisión de persona a persona, en Estados Unidos se estima que ocurren de 500 a 1000 casos por año de los cuales el 85% son infecciones pulmonares, (7,8) la incidencia de nocardiosis varía considerablemente entre regiones, igual que la prevalencia del tipo de especie encontrada depende de la localización geográfica y el clima.pero ha ido aumentando en las últimas dos décadas debido al incremento de individuos inmunocomprometidos, esta infección es rara en individuos inmunocompetentes; casi todos los casos son esporádicos pero se han descrito epidemias por contaminación en ambiente intrahospitalario. La nocardiosis también se ha asociado con proteínosis alveolar, tuberculosis, enfermedad granulomatosa crónica, y déficit de interleucina 12. (8, 4,7)

Factores de riesgo

El principal factor de riego para desarrollar la Nocardiosis es la inmunosupresión ya sea por linfomas, inmunodeficiencias por virus como el del VIH (conteo de CD4+ ˂250), en personas que reciben tratamiento con esteroides o supresores del sistema inmune (4) y también en las siguientes circunstancias:

 Trasplantes de órganos.

La incidencia de nocardiosis en receptores de trasplantes de órganos sólidos o célula madre varía entre un 0,04 y un 3.5%, dependiendo del órgano trasplantado, la dosis de corticosteroides, o si existe infección por citomegalovirus (CMV), este factor de riesgo ha sigo poco estudiado, hasta el 2013 solo se había reportado un caso de nocardiosis por trasplante.(2)

Tipos de Nocardiosis.

Nocardiosis cutánea

La nocardiosis puede ser dividida en:

 Nocardiosis cutánea primaria: Causada por trauma, es mucho menos frecuente que la pulmonar, aunque es la segunda infección en frecuencia producida por N. asteroides. Un 53% de pacientes recuerdan el antecedente de un traumatismo local previo. N. brasiliensis causa un 90% de casos cutáneos en países de Centro y Sudamérica mientras que, en EEUU y Europa, un 50% de las formas cutáneas se deben a N. asteroides. La presentación más característica es en forma de una reacción granulomatosa infiltrante crónica o micetoma. También puede presentarse como absceso subcutáneo único o múltiple; relacionado a veces con catéteres y, en raras ocasiones, como pioderma o pústulas diseminadas, como lesión linfocutánea o adoptando la forma cervicofacial (escrofulosa).

 Nocardiosis secundaria: Que se origina de una infección en órganos internos como los pulmones.

 Síndrome linfocutáneo: Se caracteriza por un nódulo o una pápula ulcerada en el sitio de inoculación traumática, seguido por linfangitis ascendente y la aparición de nódulos eritematosos a lo largo del trayecto de los vasos linfáticosque drenan la zona. Esta forma representa entre el 20 y 25% de los casos de infección cutánea por nocardia su localización más frecuente es en la cara y las extremidades. (8,1,9, 10)

En esta ocasión citare como ejemplo de nocardiosis cutánea primaria el micetoma, ya que es después de la infección pulmonar, la enfermedad más común causada por Nocardia. Alinear

Micetoma

Conocido también como pie de madura, es una infección granulomatosa crónica, localizada de progresión lenta que afecta la dermis profunda y tejidos subcutáneos, esta infección también es causada aproximadamente el 60% por bacterias y el 40% por hongos siendo Nocardia brasiliensis y Nocardia asreroides las especies de Nocardia que comúnmente se asocia a esta patología, esta infección ocurre alrededor del mudo pero es endémica en regiones con un clima sub-tropical como en Sudan, Somalia, India, México, Venezuela, Colombia y Argentina, La lesión inicial es un nódulo eritematoso que crece y luego se fistuliza. Por los agujeros de la fístula se drena material serosanguinolento y granos. Los granos son acúmulos de bacterias u hongos cada especie tiene una forma de grano característica, algunos son microscópicos y otros macroscópicos.(12)

Nocardiosis extrapulmonar

Es relativamente común y puede ocurrir a través de diseminación hematógena, la formación de abscesos es característico de la nocardiosis extrapulmonar y puede parecerse a un proceso piogénico bacteriano o evolucionar a una granulomatosis. Los sitios de diseminación más comunes son el cebrebro, la piel, ojos, tejidos subcutáneos, huesos, riñones y el corazón. Los pacientes pueden reportar hipertensión intracraneal con o sin signos focales y coma. (4,2)

Nocardiosis del SNC.

Nocardia tiene tropismo por el sistema nervioso central, la afección del SNC ocurre en las del 40% de los casos de enfermedad diseminada en forma de abscesos parenquimatosos, únicos o multiples, con frecuencia multiloculados que pueden afectar a cualquier parte del cerebro. Las manifertaciones clínicas son insidiosas e inespecidficas, sugestivas de una lesión ocupante de espacio, sin clínica infecciosa acompañante.

Los pacientes pueden presentar fiebre, cefalea, meninguismo, convulsiones, déficits neurológicos focales e incluso alteraciones psiquiátricas., la meningitis por Nocardia es una manifestación infrecuente la mortalidad es de alrededor del 50% sobretodo en pacientes inmunocomprometidos y está relacionada con el retraso en el diagnóstico. (12)

Nocardiosis pulmonar.

La nocardiosis pulmonar (NP) es la forma de presentación más frecuente de la infección por Nocardia spp., en humanos, su factor de riesgo principal es la inmunosupresión celular, Su mortalidad asociada es muy elevada: oscila entre el 14 y el 40%, y aumenta hasta el 60-100% en los casos en que existe una diseminación al sistema nervioso central (SNC), este tipo de infección sigue en aumento, asociado en parte al aumento de terapias inmunosupresoras para pacientes con neoplasia hematológica, trasplante de órganos y en pacientes con infección por VIH. (13)

Patogenicidad:

Los estudios de patogenicidad ponen de manifiesto que las cepas virulentas resisten la fagocitosis por los macrófagos alveolares con multiplicación intracelular; siendo capaces de impedir la unión fagosoma-lisosoma y de disminuir la producción de fosfatasa ácida lisosomal. Tras esta fase de multiplicación intramacrofágica inicial se produce la invasión del foco por los neutrófilos y, aunque son capaces de limitar el crecimiento de las nocardias in vitro, no pueden eliminar a las cepas virulentas. La producción de catalasa y superóxido dismutasa potencia la acción contra los neutrófilos el resultado es un foco necrosante purulento de evolución subaguda o crónica con neutrófilos, macrófagos y tejido fibroso poco organizado. Con menor frecuencia se produce una reacción granulomatosa, más propia del micetoma.(1)

Las formas L de Nocardia pueden ser inducidas y persistir dentro del hospedero por periodos largos de tiempo, su papel como causante de enfermedad en humanos nos e conoce muy bien pero se han aislado de pacientes con infecciones del SNC. (1)

Aunque la nocardiosis pulmonar se asocia a pacientes inmunocomprometidos, también se han descrito casos donde se ha encontrado la infección en pacientes inmunocompetentes, siendo que estos pacientes sufren de enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) como asma, bronquial y tuberculosis, posiblemente por el deterioro de las defensas bronquiales y la modificación de la arquitectura bronquial que favorecen a la colonización de Nocardia en los pulmones, donde la presencia de esta bacteria altera la movilidad ciliar y causa daño tisular, de hecho la infección del tracto respiratorio inferior en pacientes con EPOC fue la principal forma de presentación de la infección. (8,11)

Los diferentes tipos de nocardiosis pulmonar son:

 Agudo ( está relacionada con el peor pronóstico)

 Subagudo

 Crónico.

Esta infección puede ocurrir en todas las edades incluyendo recién nacidos, estos pacientes pueden mostrar una amplia gama de manifestaciones incluyendo neumonía, formación de abcesos pulmonares, o ambos. Generalmente es confundida con enfermedades como tuberculosis, micosis o carcinoma. (14,15)

Sintomas clinicos:

 Puede haber tos

 Dificultad al respirar

 Dolor de pecho

 Hemoptisis

 Fiebre

 Sudoración excesiva

 Fatiga progresiva

 Pérdida de peso

Signos sospechosos en radiografías:

Las manifestaciones son variadas pudiendo aparecer infiltrados algodonosos, placas pleurales, sonsolidaciones multilobares, masas solitarias, abscesos e infiltrados reticulonodulillares y siendo menos frecuente el derrame pleural. (16)

La vía de entrada de Nocardia en este tipo de infección es por lo general el tracto respiratorio por inhalación de fragmentos miceliares, siendo N. asteroides el microorganismo aislado más frecuentemente (85% de aislamientos).(7)

Como se puede observar la sintomatología y radiología no son propia de la enfermedad confundiéndose en muchas ocasiones con procesos malignos y con infecciones causadas por M. tuberculosis,(14) lo que conlleva a un retraso en el diagnostico con un aumento subsecuente de la morbilodad, progresión hacia la aparición de un empiema (25% de los casos) o diseminación sistémica a varios órganos siendo el SNC el más frecuente afectado hasta en un tercio de los casos y puede también provocar otras manifestaciones respiratorias como bronquitis, mediastitis e infecciones cervicales. (15,16) Los factores de riesgo para padecer de nocardiosis pulmonar son los mismos factores que intervienen en la adquisición de las otras manifestaciones clínicas (estado inmunológico, edad, sexo, etc.) (11)

Diagnostico.

La nocardiosis pulmonar sigue siendo una entidad de diagnóstico difícil por su inespecificidad clínica y radiológica, condicionando un diagnóstico diferencial amplio; por ello, en ocasiones, su hallazgo es casual tras el examen microscópico rutinario de las muestras o el procesamiento de esputos para micobacterias, hongos o Legionella. (1)

Tipo de muestra:

 Esputo

 Lavado bronquial

 Fibrobroncoscopía

Examen microscópico de muestra.

El examen microscópico con tinción de Gram, es muy importante, ya que la morfología del microorganismo y su disposición es muy característica, de manera que la imagen en el esputo es sugerente de infección en un tercio o más de los casos. (1,13)

Cultivo

Se debe elegir bien el medio de cultivo a utilizar ya que en los cultivos en medios poco selectivos el sobrecrecimiento de la flora comensal puede producir resultados falsamente negativos; por este motivo se prefieren medios selectivos como , agar EMB, el agar de Thayer-Martin modificado y el agar BCYE, aunque su carga antibiótica puede inhibir alguna cepa. Los procesamientos para micobacterias se han demostrado tóxicos para las nocardias (especialmente el cloruro de b benzalconio con fosfato trisódico) disminuyendo notablemente la posibilidad de aislamiento., se incuban a 37 °C atmósfera aerobia con un 5% de dióxido de carbono, durante 2-7 días. (1,13)

Identificación molecular

La identificación a nivel de especie se realiza mediante análisis molecular, por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y secuenciación parcial de un fragmento de 800 pb del gen 16S rDNA. (7)

Tratamiento.

Desde la década de los 40 las sulfas han sido el tratamiento de elección para la nocardiosis. Antes de esto la tasa de mortalidad de la infección pulmonar era cercana al 100%. Las tasas de curación mejoraron drásticamente con la introducción de sulfas, sin embargo en pacientes con abscesos de SNC la mortalidad sigue estando alrededor de 50%. La combinación de TMP-SMX es usada frecuentementey se considera que su actividad contra la nocardiosis está dada por el sulfametoxasol. Las sulfonamidas (o TMP-SMX) siguen siendo las drogas de elección para todas las formas de nocardiosis. No obstante se han documentado casos de aparición de resistencias de novo y fallo del tratamiento, pese a haberse demostrado sensibilidad in vitro, pudiendo deberse a que la concentración alcanzada del fármaco en los tejidos no es la adecuada. En estos casos, otros fármacos que han demostrado actividad frente a Nocardia son Minociclina, Amikacina, Imipenem y cefalosporinas de tercera generación, habiéndose demostrado sinergismo entre ellos in vitro. En infecciones severas la combinación de sulfonamidas con amikacina y un beta lactámico asegura que todos los aislamiento sean susceptibles al menos a un medicamento. Las infecciones por nocardia tienen la tendencia a recaer, por lo que se sugieren cursos largos de antibioticoterapia. En los pacientes con un estado inmunológico intacto, el tratamiento de la nocardiosis pulmonar debe ser continuado entre 6 y 12 meses. Para los pacientes inmunosuprimidos el tratamiento debe ser extendido a 12 meses. (6,16)

Bibliografía.

1. Víctor Llorence Bellés, Rosa Ferreruela Vicente. Nocardia asteroides. Control Calidad SEMEIMC.2013, 7(1) 1-11.

2. Lebeaux D, Morelon E, Suarez F, Lanternier F, Scemla A, Frange P, et al. Nocardiosis in transplant recipients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014; 33 (5):689-702.

3. Wilson JW. Nocardiosis: updates and clinical overview. Mayo Clin Proc. 2012; 87(4):403-7.

4. Prescot Lanish,John Harley, Donald Klein.Microbiologia. España. MacGraw-Hill- Interamericana.2004 p 583-584.

5. Ruan S Simpson. Nocardiosis and actinomicosis.ELSEVIER.2014; 42(1) 23-24.

6. Luo Q, Hiessl S, Steinbuchel A. Functional diversity of Nocardia in metabolism. Environ Microbiol. 2014;16(1):29-48.

7. Quintero Jorge. Nelson Paez. Nocardiosis Pulmonar, reporte y revisión del tema. Revista Combiana de neumología. 2012 [Acceso 29-6-14) Disponible en: http://www.asoneumocito.org/wp-content/uploads/2012/02/Vol-19-4-5_g.pdf

8. Agterof MJ, van der Bruggen T, Tersmette M, ter Borg EJ, van den Bosch JMM, Biesma DH. Nocardiosis: a case series and a mini review of clinical and microbiological features. The Netherlands journal of medicine. 2007; 65(6):199.

8. Riviere F, Billhot M, Soler C, Vaylet F, Margery J. Pulmonary nocardiosis in immunocompetent patients: can COPD be the only risk factor? Eur Respir Rev. 20. Denmark2011. p. 210-2.

8. Shahapur P, Peerapur B, Shahapur R, Honnutagi R, Biradar M. Lymphocutaneous nocardiosis caused by Nocardia otitidiscaviarum: A case report and review of literature. Journal of Natural Science, Biology and Medicine. 2014; 5(1):197-201.

9. Hidetsugu Fukuda, Atsuko Saotome, Lymphocutaneous type of nocardiosis caused byNocardia brasiliensis: A case report and review of primary cutaneous nocardiosis caused by N. brasiliensis reported in Japan. Journal of Dermatology 2008; 35: 346–353.

10. M.Montes de Oca Arjona, M.Marquez Coello. Nocardiosis. Hospital Universitaria Puerta del mar.España.2010; 10 (53) 3541-3551.

11. Rattanavong S, Vongthongchit S, Bounphamala K, Vongphakdy P, Gubler J, Mayxay M, et al. Actinomycetoma in SE Asia: the first case from Laos and a review of the literature. BMC Infectious Diseases. 2012; 12(1):349.

12. Garcia-Bellmunt L, Sibila O, Solanes I, Sanchez-Reus F, Plaza V. Nocardiosis pulmonar en pacientes con EPOC: características y factores pronósticos. Archivos de Bronconeumologia. 2011; 48(8):280-5.

13. C.H. Hui, V.W. K. Pulmonary –nocardiosis visited: Experience of 35 patients diagnosis. Respiratory Medicine.2003, 709-717.

14. R.Pifarré, B.Teixido. Nocardiosis Pulmonar como causa de imagen radiológica en “suelta de globo”. Sección de Neumologia.2001 [Acceso 29-6-14] Disponible en: http://www.archbronconeumol.org/es/nocardiosis-pulmonar-como-causa-imagen/articulo/13023060/

15. Gutiérrez Dubois J, Alonso Martínez JL, Álvarez Frías MT, Abínzano Guillén ML, Munuera García L, Solano Remírez M. Nocardiosis pulmonar como causa de reagudizaciones en un paciente EPOC. Anales de Medicina Interna. 2006.

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