PROFILAXIS POSTERIOR A LA INFECCION POR RABIA, INMUNIZACION ACTIVA Y PASIVA

PROFILAXIS POSTERIOR A LA INFECCION POR RABIA, INMUNIZACION ACTIVA Y PASIVA.

RESUMEN.

En la presente revisión hablaremos sobre la profilaxis posterior a la exposición (PEP) contra la infección por rabia consiste en una combinación de inmunización pasiva con inmunoglobulinas humanas o equinas derivadas de plasma e inmunización activa con vacuna administrada poco después de la exposición. La rabia es una enfermedad infecciosa que causa 59,000 muertes y millones de personas están expuestas cada año en todo el mundo (1)(10). La profilaxis posterior a la exposición (PEP) contra la rabia consiste en una combinación de inmunización pasiva (inmunoglobulinas) e inmunización activa (vacuna) directamente después de la exposición viral. Las inmunoglobulinas anti-rabia derivadas del plasma que se usan actualmente son caras y escasas, lo que impulsa el desarrollo de alternativas (1). Los nanocuerpos o VHH son los fragmentos de unión a antígeno más pequeños de los anticuerpos de cadena pesada de camélidos y son fáciles de producir con una buena estabilidad térmica y solubilidad intrínsecas(19). El tratamiento combinado con VHH antirrábico y la vacuna proporcionaron una protección significativamente mejor que cualquiera de los compuestos solos, lo que valida el uso potencial de VHH antirrábico como reemplazo de las inmunoglobulinas en PEP (2)(6)(7).

Palabras clave: infección por rabia, vacuna antirrábica, inmunoglobulinas, profilaxis rabia, inmunización activa, inmunización pasiva.

1. INTRODUCCIÓN

El virus de la rabia en última instancia causa una infección agresiva y letal en el cerebro de los humanos y otros mamíferos, el virus de la rabia es un virus de ARN neurotrópico modelo que pertenece a la familia Rhabdoviridae, Género Lyssavirus. El virus se transmite a través de la saliva de un animal infectado al morder o rascarse, una vez que el virus entra en los nervios periféricos o neuronas, se da una rápida replicación en el citoplasma neuronal y el virus de la progenie se transportan a través de la red neuronal al cruzar las sinapsis interneuronales estrechas, dando lugar a una encefalitis (20). Cada año, se estima que 59000 personas mueren de rabia y aproximadamente 29 millones reciben profilaxis después de la exposición (PEP) después del contacto cercano con un animal sospechoso. La terapia pasiva de anticuerpos con inmunoglobulinas anti-rabia (RIG) desempeña un papel importante en la profilaxis post-exposición para la rabia después de una exposición de alto riesgo, junto con una herida completa, para la limpieza,  la primera línea de defensa contra el virus y la profilaxis sin RIG se asocia con el fracaso del tratamiento, en estudios pioneros sobre los efectos del suero antirrábico a finales de 1800 y principios de 1900, y desde 1954 la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el uso de RIG en combinación con la vacunación para la profilaxis post exposición de la rabia (3)(6)(10)(13). El tratamiento con RIG y la vacuna debe iniciarse tan pronto como sea posible después la infección, con la administración de vacunas adicionales en las siguientes semanas para activar una respuesta inmune completa y duradera (12)(15). La inmunización pasiva con RIG sirve de inmediato para que neutralice el virus y cierre la brecha entre la exposición viral y la inmunidad inducida por la respuesta de la vacuna. En este régimen, la protección inicial es ofrecida por RIG, que luego es gradualmente reemplazado por anticuerpos inducidos por la vacuna aplicada entre los días 0 y 7–14, que brindan protección continua a los pacientes (1)(6).

Los anticuerpos contra la rabia pueden ser de origen equino (ERIG) o humano (HRIG), debido a los efectos adversos, como la enfermedad del suero, los anticuerpos equinos ahora se usan bajo la forma de fragmentos Fab digeridos con pepsina, pero si están disponibles, HRIG todavía se prefiere a ERIG. La producción de HRIG, sin embargo, requiere un número suficiente de donantes inmunes y da lugar a los problemas típicos asociados con productos biológicos de origen humano, como la transmisiónde agentes infecciosos, La escasez mundial y los altos costos hacen de estos productos, mal disponible para los países en desarrollo, donde la rabia es endémica, la razón por la cual la OMS recomienda desarrollar alternativas, los VHH o Nanobodies (un nombre comercial de Ablynx) son los fragmentos funcionales más pequeños (15 kDa) de anticuerpos de cadena pesada que ocurren naturalmente en Camelidae, y representan el dominio variable de la unión a antígeno (3)(6)(19). Por naturaleza, los VHH son hidrófilos y no requieren hidrófobos para interactuar con una cadena ligera, que permite una alta solubilidad, estabilidad fisicoquímica y profilaxis, post-exposición a la rabia con VHH antiviral y vacuna en ratones, una  alta  producción de  Escherichia coli, levadura o sistemas de expresión de mamíferos, la naturaleza del dominio  el pequeño tamaño de VHH también permiten un fácil formateo por fusión genética en construcciones multiméricas y multiespecífica por lo que se ah generado un potente VHH anti-rabia neutralizante que reconoce dos epítopos en la glicoproteína de la rabia, fusionada con un VHH anti-albúmina para prolongar su vida media sérica (HLE)(7)(10).

El Rab-E8 / H7-ALB11 fue capaz de neutralizar el virus en dosis de picomolar, después de la exposición, el tratamiento con VHH antirrábico a las 24 horas después de la exposición intranasal al virus pudo significativamente retrasar la aparición de la enfermedad en ratones, y dependiendo de la dosis, podría rescatar a los ratones de enfermedad letal. El objetivo principal de este estudio fue examinar si el tratamiento combinado con antirrábicos VHH y la vacuna (Rabipur, Novartis) después de la exposición al virus de la rabia tiene valor agregado en comparación con el tratamiento individual con cualquiera de los compuestos en la exposición al virus de la rabia intranasal, modelo que es muy adecuado para estudiar estrategias de intervención para la prevención y profilaxis, a través de la ruta intranasal, el virus puede acceder directamente al cerebro a través del epitelio olfativo, lo que resulta en una infección altamente reproducible(19). Los primeros signos de la enfermedad aparecen a los 7 días, esta progresa rápidamente en los 2 días siguientes, lo que requiere la eutanasia a los 8–9 días después de la inoculación (DPI)(7)(11)(14).

Este modelo también se propuso recientemente como una valiosa alternativa a la inoculación intracraneal como prueba para evaluar la potencia de la vacuna contra la rabia, El periodo de incubación típicamente corto de este modelo es de (6.07 ± 0.59 días) el cual es ideal para estudiar el efecto potencialmente beneficioso de la combinación pasiva (VHH) y la inmunización activa (vacuna) en el resultado de la enfermedad. Nuestros resultados muestran que los antirrábicos VHH y la vacuna actúan de forma sinérgica para proteger a los ratones después de la exposición al virus de la rabia, que valida aún más el posible uso de VHH antirrábico para PEP de rabia (1)(2)(7)(19).

1. MATERIALES Y MÉTODOS

Realizamos una revisión bibliográfica efectuando una amplia búsqueda de artículos científicos, tanto en inglés como en español de sitios como Pubmed, Scielo, ELSEVIER, Dialnet, Hindawi, Research Gate, revisiones bibliográficas y guías de práctica clínica relacionadas. La búsqueda se fundamentó, en la inmunización activa y pasiva como profilaxis a la infección por rabia, así como en el pronóstico de esta y sus posibles tratamientos. Se analizaron, sintetizaron y evaluaron los resultados obtenidos, así como los experimentos realizados y la comparación de estos con los resultados en seres humanos (1)(15).

1. RESULTADOS Y DISCUSIÓN.

1. Experimentos realizados con ratones y seguimiento clínico

Se utilizaron ratones hembras de seis a ocho semanas de edad, los ratones eran mantenidos en cajas con filtro, provistos de agua y alimento y expuestos a un día natural y noche con ciclo de luz. La inoculación intranasal del virus de la rabia es una excelente técnica para estudiar el tratamiento antiviral en el cerebro, ya que deja el cerebro intacto mecánicamente, en contraste con la inoculación intracraneal, y produce una infección cerebral altamente reproducible y un resultado de la enfermedad con poca variación en el tiempo medio de supervivencia. Esta vía de inoculación ha sido utilizada anteriormente para la evaluación post profilaxis de la exposición a la rabia en ratones. Para la vía intraperitoneal (IP) o intramuscular (IM) se respetaron volúmenes máximos de inyección de 100 y 1000 μl respectivamente (50 μl por sitio en caso de inyecciones IM). Antes de la administración intramuscular o intranasal, los ratones fueron brevemente anestesiados con gas isoflurano (7)(10)(11)(14).

Los ratones se observaron diariamente para detectar signos de enfermedad hasta 35 días después de la inoculación del virus. Los ratones desarrollaron un patrón de enfermedad típico, que progresa de la siguiente manera: aislamiento del grupo (puntuación1), movimiento lento / menos vívido (puntuación 2), paresia en las patas (puntuación 3), movimiento descoordinado (puntuación 4), ausencia de movimiento espontáneo (puntuación 5), sin respuesta a los estímulos (puntuación 6) y etapa final caracterizada por ratones que entierran sus cabezas en camas de jaula y respiran lentamente (puntuación7) (7).

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