Papel de la vitamina D en la prevencion y tratamiento del cancer

El rol de la vitamina D en la prevención y el tratamiento del cáncer

Epidemiología

Los estudios epidemiológicos han notado tasas de incidencia y mortalidad más bajas de varios cánceres en regiones con mayor exposición solar ultravioleta (UV) -B. El beneficio potencial de la luz solar se atribuye a la vitamina D, porque la luz UV es esencial para la síntesis cutánea de vitamina D. La hipótesis del sol (suponiendo que la luz solar es un sustituto de los niveles de vitamina D en circulación) ha sido propuesta para determinar el riesgo de cánceres que incluyen cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de mama. También se ha informado de una asociación inversa entre el riesgo de cáncer y los niveles circulantes de 25-hidroxivitamina D (25 (OH), el precursor circulante del calcitriol), que refleja la exposición al sol y la ingesta de vitamina D en la dieta. La evidencia es más fuerte para CRC; los niveles circulantes de 25 (OH) D y la ingesta de vitamina D están inversamente asociados con la incidencia y recurrencia del adenoma colorrectal. Además, los niveles plasmáticos de 25 (OH) D más altos de pre diagnóstico se asociaron con una mejoría significativa en la supervivencia general en pacientes con CCR. Un reciente análisis de los datos del ensayo aleatorizado Women's Health Inititative (WHI) concluyó que la terapia con estrógenos concurrente modificó el efecto de los suplementos de calcio y vitamina D sobre el riesgo de CCR y en las mujeres asignadas a los brazos de placebo de los ensayos de estrógenos, la suplementación beneficiosa. La evidencia es más débil para el Ca P, con algunos estudios que sugieren una correlación inversa entre los niveles séricos de 25 (OH) D y el riesgo de Ca P, aunque otros no respaldan dicha correlación. En general, un nivel sérico de 25 (OH) D superior a 20 ng / ml se asoció con una reducción del 30% al 50% en el riesgo de desarrollar CRC y Ca P, y un nivel de aproximadamente 52 ng / ml se asoció con una reducción por 50% en la incidencia de B Ca. Una mayor ingesta dietética de vitamina D se ha asociado con una menor incidencia de cáncer de páncreas.

MECANISMOS DE LOS EFECTOS ANTICANCEROS DE CALCITRIOL

Además de la evidencia epidemiológica descrita anteriormente, datos de estudios in vitro en células malignas cultivadas revelan que el calcitriol ejerce efectos antiproliferativo y pro diferenciación; estudios ¨in vivo¨ en modelos animales de cáncer demuestran que Calcitriol retarda el crecimiento tumoral. Varios mecanismos importantes han sido implicados en los efectos anticancerígenos del calcitriol. Los mediadores moleculares de estas acciones de calcitriol actualmente están siendo intensamente investigados y caracterizados.

Crecimiento, Arresto y Diferenciación

El calcitriol inhibe la proliferación de muchas células malignas al inducir el paro del ciclo celular y la acumulación de células en la fase G0/G1 del ciclo celular en células de PCa calcitriol causas G1 / G0 detención de una manera dependiente de p5330 aumentando la expresión de los inhibidores de la quinasa dependientes de ciclina p21Waf / Cip1 y p27 disminuyen la ciclina dependiente actividad de quinasa 2 (CDK2), y que causa la hipofosforilación del retinoblastoma proteína (pRb). Calcitriol también mejora la expresión de p73, un homólogo de p53, que se ha demostrado que está asociado con la inducción de apoptosis en varios humanos y sistemas de tumores murinos. La supresión de p73 anula la apoptosis inducida por calcitriol y reduce la capacidad del calcitriol para aumentar los efectos citotóxicos de agentes como gemcitabina andcisplatin en un modelo de carcinoma de células escamosas (SCC). El calcitriol también aumenta la expresión de inhibidores de CDK en otras células cancerosas. Se ha demostrado que el calcitriol controla el crecimiento celular en parte mediante la modulación de la expresión y la actividad del crecimiento clave factores en las células cancerosas. Por ejemplo, en las células de la PCa el calcitriol regula al alza expresión de proteína de unión a factor de crecimiento insulínico-3 (IGFBP-3), funciones para inhibir la proliferación celular en parte aumentando la expresión de p21.

En muchas células neoplásicas, el calcitriol también induce la diferenciación que resulta en la generación de células que adquieren un fenotipo más maduro y menos maligno. Los mecanismos de los efectos de prodifferentiation de calcitriol en diversas células cancerosas son específicos del tipo de célula y el contexto celular e incluyen, por ejemplo, la regulación de las vías de señalización que implica b-catenina, quinasa Jun-N-terminal (JNK), fosfatidil inositol 3-quinasa, factor nuclear kB (NFkB) así como la regulación de la actividad de varios factores de transcripciones como el complejo proteína-1 activador (AP-1) y CCAAT / potenciador-vinculante proteína (C / EBP) .

Apoptosis

El calcitriol induce la apoptosis en varias células cancerosas, aunque este efecto no es uniforme visto en todas las células malignas. En PCa y BCacells, el calcitriol activa la vía intrínseca de la apoptosis que causa la alteración de la función mitocondrial, la liberación de citocromo y producción de especies reactivas de oxígeno. Estos efectos están relacionados con la represión de la expresión de proteínas antiapoptóticas como Bcl2 y mejora de la expresión de proteínas proapoptóticas como Bax y Bad. En algunas células Calcitriol también activa caspasas directamente para inducir apoptosis. Además, Calcitriol se ha demostrado que los análogos potencian la muerte de células cancerígenas en respuesta a la radiación y drogas quimioterapéuticas.

Inhibición de invasión y metástasis

El calcitriol reduce el potencial invasivo y metastásico de muchas células malignas como demostrado en modelos murinos de cáncer de próstata y pulmón. Los mecanismos subyacente a este efecto incluye la inhibición de la angiogénesis (como se discutirá más adelante) y la regulación de la expresión de moléculas clave involucradas en la invasión y metástasis tales como los componentes del sistema activador del plasminógeno (PA) y las metaloproteinasas de la matriz (MMP), disminuyendo la expresión de tenascina-C, un extracelular proteína matricial que promueve el crecimiento, la invasión y la angiogénesis,  regulación negativa de la expresión de integrinas a6 y b4,  y aumento en la expresión de E-cadherina, un gen supresor tumoral cuya expresión se correlaciona inversamente con metastásico potencial. supresión mediada por calcitriol de la actividad de MMP-9 y aumento en el tejido inhibidor de la metaloproteinasa-1 (TIMP-1) también disminuye el potencial invasivo de las células de CaP.

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