Revisión De Las Opciones Terapéuticas En La Enfermedad De Alzheimer

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Alzheimer (EA) es el trastorno neurodegenerativo más frecuente en el mundo. Causa demencia, incapacidad y muerte1,2. El síntoma clave en la enfermedad de Alzheimer es la pérdida de memoria episódica. Posteriormente aparecen otros síntomas cognitivos como desorientación visuoespacial, alteración de las funciones ejecutivas con déficit en organización de tareas, alteraciones del lenguaje con anomia y empobrecimiento semántico y afectación de la capacidad de reconocer personas y cosas (gnosias). A estos trastornos en la esfera cognitiva se asocian una serie de síntomas conductuales típicos, que son irritabilidad y apatía en fases precoces y en fases tardías delirios, alucinaciones y agresividad. La incidencia de la EA se relaciona directamente con la edad. Su prevalencia alcanza el 30% de la población mayor de 85 años2. Otro factor de riesgo para padecer la enfermedad es la historia familiar. El riesgo de desarrollar EA aumenta en individuos con un familiar de primer grado afecto. Menos de un 2% del total de los casos de EA son debidos a mutaciones genéti¬cas con una herencia autosómica dominante, siendo la edad media de presentación menor en estas familias, en torno a la quinta década de la vida. Otro factor de riesgo importante para desarrollar EA es una baja reserva cognitiva. Como posibles factores protectores ante la enfermedad se describen, la ingesta de alcohol moderada, la dieta mediterránea, el ejercicio físico y una vida social activa1.

PATOGENIA

Las principales alteraciones observadas en el cerebro de un paciente con EA son la pérdida neuronal y sináptica, así como atrofia del hipo¬campo y de la amígdala. Las dos lesiones histológicas características son: placas neu¬ríticas y ovillos neurofibrilares3.

Placas neuríticas

Las placas neuríticas son característicamente extracelulares y están compuestas de un núcleo central amiloide rodeado por procesos neuríticos. Las placas con¬tienen proteína β-amiloide (Aβ), un péptido de 40-42 ami¬noácidos que deriva del clivaje proteolítico de la proteína precursora amiloide (APP). Este proceso es fisiológico, y se encuentra bajo la acción de dos proteasas, β-secretasa y γ-secretasa. La carga de placas neuríticas depende del equi¬librio entre la producción y la eliminación de Aβ, particu¬larmente de la forma más tóxica, fibrilogénica, Aβ1-42. La hipótesis causal de la enfermedad es que en las formas esporádicas de EA está dismi-nuida la eliminación de Aβ tóxica, mientras en las genéticas hay un incremento de la producción.

Ovillos neurofibrilares

Los ovillos neurofibrilares son inclusiones intraneuronales citoplasmáticas compuestas de tau hiperfosforilada, una pro¬teína axonal que fisiológicamente interviene en la unión y estabilización de los microtúbulos. También aquí habría un proceso anormal de agregación. La propia distribución de los ovillos explica una vulnerabilidad selectiva cortical que comienza en la corteza transtentorial y posteriormente di¬funde a hipocampo, regiones amigdalares y neocórtex.

También existe una pérdida neuronal en el núcleo basal de Meynert, responsable de la mayoría de las proyecciones corticales colinérgicas, con el resultado de una depleción de acetilcolina cortical, la alteración neuroquímica más notable en la EA y base del tratamiento sintomático colinérgico que se usa en la actualidad1.

Apolipoproteína E

La apolipoproteína E interviene en las placas seni¬les, en el amiloide vascular y en los ovillos neurofibrilares. El gen que codifica dicha proteína se localiza en el cromosoma 19q13.2. Los estudios sobre este polimorfismo, con tres posibilidades alélicas (ε2, ε3, ε4), concluyen que hay una asociación significativa en¬tre ε4 y EA familiar de presentación tardía y EA esporádi¬ca. El alelo ε2 tiene un efecto protec¬tor. Algunos

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