Toxicología: Estudios de toxicidad, vías metabólicas y barreras celulares

CUESTIONARIO

1. Qué utilidad tienen los estudios de toxicidad

R/ conocer los efectos adversos de los agentes químicos, físicos y biológicos sobre los seres vivos, incluyendo la prevención y mejora de estos efectos.

* Predecir el potencial carcinogénico de una sustancia a partir de datos de carcinogenicidad animal.

* Como una contribución para decidir cuales químicos pueden ser ensayados o reensayados en animales.

* Para identificar fracciones activas o complejas de mezclas que contienen carcinógenos conocidos.

* Para ayudar a elucidar mecanismos de carcinogénesis.

* Como evidencia adicional para la interpretación de datos procedentes.

2. Cuáles son las vías metabólicas que puede seguir un xenobiótico al

Ingresar al organismo.

R/ * Las vías de entrada más importantes de una sustancia toxica a un organismo son la respiratoria, la oral y la dérmica.

Se conoce como ciclo intraorgánico a todos los procesos que sufren los xenobióticos desde que ingresan en el organismo hasta que se eliminan: absorción, distribución, metabolismo, excreción.

PASÓ DE BARRERAS BIOLOGICAS

• Características de la membrana celular: en su estructura posee una matriz lipídica con proteínas, las cuales pueden tener funciones tales como transporte, receptores, función estructural,… atendiendo a la disposición de las proteínas en la membrana, tendremos proteínas periféricas y proteínas transmembrana que tienen dominio extracelular, transmembrana e intracelular, por ejemplo casi todos los receptores.

Mecanismo de transporte:

• Difusión pasiva: a través de la membrana a favor de gradiente de concentración. Puede influir el peso molecular y el más limitante es la polaridad. Las apolares pasa mejor, pero casi todos los xenobióticos son ácidos o bases débiles, así que también influye el pH. Es el mecanismo más importante de difusión de los xenobióticos transmembrana, sobre todo los suministrados por vía enteral y los inhalados.

• Filtración: es el paso de sustancias a través de poros, siendo el factor más limitante es el peso de las moléculas. En el interior de los poros suele haber carga positiva, por lo que pasan mejor a su través las que tienen carga negativa o nula. Es importante en la filtración glomerular. Va a ir siempre a favor de gradiente.

• Difusión facilitada: la sustancia pasa con un transportador. Es un proceso saturable, por lo que puede dar lugar a fenómenos de competición, siendo más fácil para el que tenga mayor concentración. No consume energía. Importante para la reabsorción y excreción del túbulo renal, también por el paso de la barrera hematoencefálica.

• Transporte activo: consume energía procedente del ATP, ya que es un proceso en contra de gradiente. Se puede parar, inhibiendo la síntesis de ATP.

• Transporte por paso de pares de iones: utilizado por los xenobióticos que suelen ser electrolitos fuertes muy ionizados, formando un par iónico con alguna sustancia de la membrana.

• Pinocitosis: la membrana forma una invaginación, rodea al fármaco que se libera posteriormente al interior celular.

• Específicas: están mediados por receptores o actúan por su acción sobre dianas en el organismo.

• Inespecíficas: no están mediados por receptores o por dianas, sino por sus características físico-químicas.

3. Qué función cumplen las barreras o membranas celulares de un organismo

Para el ingreso de una sustancia Tóxica.

R/ ® delimita y protege las células;

®es una barrera selectivamente permeable, ya que impide el libre intercambio de materiales de un lado a otro, pero al mismo tiempo proporcionan el medio para comunicar un espacio con otro.

®permite el paso o transporte de solutos de un lado a otro de la célula, pues regula el intercambio de sustancias entre el interior y el exterior de la célula siguiendo un gradiente de concentración;

®poseen receptores químicos que se combinan con moléculas específicas que permiten a la membrana recibir señales y responder de manera específica, por ejemplo, inhibiendo o estimulando actividades internas como el inicio de la división celular, la elaboración de más glucógeno, movimiento celular, liberación de calcio de las reservas internas, etc.

4. Qué factores influyen en la distribución de una sustancia tóxica en el

Organismo?

R/ muchos factores influyen como Edad, altura, peso, metabolismo, cantidad de tóxico suministrado. También la vía de administración ( ingerida, inhalada, inyectada etc.), el tiempo de exposición, el número de exposiciones (solo una dosis única o múltiples dosis con el tiempo), la forma física de la toxina (sólida, líquida o gaseosa), la salud total de un individuo, y muchos otros. Pero varios de estos términos que solían describir estos factores se incluyen aquí:

Exposición grave: una exposición única (sola) a una sustancia tóxica que puede causar el daño biológico severo o incluso la muerte; exposiciones agudas por lo general no son caracterizadas con una duración mayor a un día.

Exposición crónica: Una exposición continúa a una toxina durante un período prolongado, es moderado en meses o años

5. Porque cuando una mujer en estado de gestación sufre una intoxicación, el Feto también se afecta?

Con respecto a la transferencia de sustancias de la madre al feto la placenta funciona como cualquier otra lipoproteína de membrana. La mayoría de xenobióticos pasan a la circulación fetal por simple difusión pasiva a favor del gradiente a través de la membrana placentaria y sólo algunas por su peso molecular requieren transportadores. La circulación fetal por sus diferentes condiciones es más acidótica, convirtiendo así al feto en una “trampa iónica” y favoreciendo en él, la concentración de sustancias básicas como meperidina, propanolol y amitriptilina, lo que en sobredosis lo pone en mayor riesgo. También los organofosforados tienden a concentrarse allí.

En la mujer embarazada, desde el punto de vista farmacocinético hay diferencias en la absorción, distribución y metabolismo de tóxicos y fármacos.

Absorción: Con respecto a la absorción gastrointestinal (la más frecuente), el aumento de la progesterona produce retardo del vaciamiento gástrico en un 30 a 50%; disminución de la motilidad intestinal, disminución del tono del esfínter esofágico inferior y aumento del pH gástrico por disminución de la secreción de ácido clorhídrico en un 30 a 40%. Esto tiene importancia en toxicología pues produce un mayor tiempo de exposición a las diferentes sustancias, retardo en la absorción e inicio de acción, por ejemplo, con el acetaminofén.

El aumento de la perfusión dérmica y de la hidratación de la piel favorecen la absorción por esta vía de tóxicos tanto hidrosolubles como liposolubles.

Distribución: La mujer embarazada experimenta un aumento importante de su agua corporal total, lo que aumenta su gasto cardíaco y disminuye la concentración de las proteínas séricas; también hay aumento de hormonas esteroideas y de ácidos grasos libres, además de la grasa corporal total. Esto implica un aumento de la fracción libre de sustancias con alta unión a proteínas como el fenobarbital, la fenitoína y el diazepam, que puede ser fatal en caso de sobredosis. Hay además redistribución del flujo sanguíneo, principalmente a la placenta, haciéndola susceptible a ser depósito, por más tiempo, de las sustancias tóxicas.

Metabolismo: Aunque no hay cambios en el flujo sanguíneo hepático, la progesterona altera la actividad enzimática a nivel microsomal y, entre otros, inhibe la CYP1A2, lo que se refleja en el enlentecimiento de la eliminación de sustancias como la cafeína, la teofilina y la amitriptilina. A nivel renal hay un aumento de la tasa de filtración glomerular, asociado a un incremento de la reabsorción tubular, lo que aumenta la probabilidad de neurotoxicidad en estas pacientes.

El paso de sustancias al feto depende esencialmente de la liposolubilidad del toxico y del flujo sanguíneo placentario, por lo que casi cualquier toxico que tome la madre se puede encontrar en tejidos fetales.

6. Cuál es el principal objetivo de la Biotransformación? Qué importancia tiene

En el proceso de intoxicación. Cuáles son los principales órganos donde se

Realiza la Biotransformación explique con un ejemplo el proceso de

Biotransformacion de un tóxico.

R/ La biotransformación es la Modificación que sufre todo xenobiótico en su paso a través del organismo. Su principal objetivó es transformarlos en compuestos más hidrosolubles que puedan ser excretados. En términos generales, las reacciones de biotransformación generan metabolitos inactivos, más polares e hidrosolubles para su eliminación. Sin embargo, en algunos casos se generan metabolitos con mayor actividad biológica, más reactivos y en consecuencia con propiedades tóxicas

Órganos: piel, intestino, riñón, pulmón, hígado, etc. • Biotransformaciones mediante reacciones enzimáticas localizadas especialmente en lo microsomas hepáticos, con la importante participación de las isoenzimas Cit P450.

Podemos predecir que la biotransformación de un XB consiste fundamentalmente en

Incrementar su polaridad para posibilitar su eliminación, en convertir un compuesto no polar en uno soluble en agua. Este es el

Mecanismo más común que usan los organismos para transformar y eliminar

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