Toxicología.

Toxicología

La Toxicología es una ciencia que identifica, estudia y describe la dosis, la naturaleza, la incidencia, la severidad, la reversibilidad y, generalmente, los mecanismos de los efectos tóxicos que producen los xenobióticos que dañan el organismo. La toxicología también estudia los efectos nocivos de los agentes químicos, biológicos y de los agentes físicos en los sistemas biológicos y que establece, además, la magnitud del daño en función de la exposición de los organismos vivos a previos agentes, buscando a su vez identificar, prevenir y tratar las enfermedades derivadas de dichos efectos.1 Actualmente la toxicología también estudia, el mecanismo de los componentes endógenos, como los radicales libres de oxígeno y otros intermediarios reactivos, generados por xenobióticos yendobióticos. En el último siglo la toxicología se ha expandido, asimilando conocimientos de varias ramas como la biología, la química, la física y las matemáticas.

Ramas

La toxicología tradicional estudia los efectos tóxicos en organismos individuales. La toxicología se ha subdividido en varias ramas de acuerdo al área, tipo de pacientes o tipo de tóxicos que estudian.

Ocupacional

La toxicología ocupacional trata de las sustancias químicas presentes en el sitio de trabajo. Entre las tareas más importantes de dicha especialidad están identificar los posibles agentes dañinos, detectar las enfermedades agudas y crónicas que causan; definir las circunstancias en las que se pueden usar de forma inocua, y evitar la absorción de cantidades nocivas de esas sustancias. También define y se ocupa de programas para vigilar a los trabajadores expuestos, y al entorno que laboran. Se han elaborado límites de regulación y lineamientos para definir las concentraciones ambientales seguras de aire respecto a muchas sustancias presentes en el sitio de trabajo.1 También establece límites de exposición a corto y largo plazo de los trabajadores conforme sus estudios, estos tienen validez legal en algunos países.3

Ambiental

La toxicología ambiental se ocupa de las posibles repercusiones nocivas de las sustancias químicas en los organismos vivos, presentes en la forma de contaminantes ambientales. El término ambiente comprende todo el entorno que rodea a cada organismo individual, y en particular, el aire, la tierra y el agua.

Ecotoxicología

La ecotoxicología se ocupa de estudiar los efectos tóxicos de sustancias químicas y agentes físicos en poblaciones y comunidades de organismos vivos dentro de ecosistemas definidos; comprende las vías de transferencia de dichos agentes y sus intenciones con el entorno. A diferencia de la toxicología tradicional, la ecotoxicología versa sobre las consecuencias nocivas que tienen en poblaciones de organismos o ecosistemas.1

Alimentaria

La toxicologia alimentaria se ocupa de estudiar los efectos tóxicos de las sustancias químicas presentes o añadidas en los alimentos e ingeridas con ellos. Pueden ser ingredientes o componentes de los alimentos, aditivos o contaminantes.

Peligro y riesgo

El peligro es la capacidad de un agente químico para ocasionar daño en una situación o circunstancia en particular; aspectos fundamentales son las características y condiciones del uso y la exposición. Para valorar el peligro se necesitan conocimientos de la toxicidad inherente de la sustancia y las cantidades a la que puede estar expuesta esa persona.

El riesgo se define como la frecuencia esperada de que aparezca un efecto nocivo indeseable, por la exposición a un agente químico o físico. Para estimar dicha variable habrá que recurrir a datos de dosis/respuesta y dosis efectiva.

Vías de exposición

Las vías de entrada de sustancias químicas en el organismo difieren en situaciones de exposición diversas. En el entorno industrial, la vía principal es la inhalación. La vía transdérmica es importante pero tiene menor trascendencia que la ingestión de sustancias.

Las vías de ingreso al organismo de estas sustancias xenobióticas son:

Respiratoria: Es la más común y la mayor, los contaminantes llegan rápidamente al organismo a través de los pulmones y luego al resto del cuerpo por medio del torrente sanguíneo. Debemos tener presente que no solo una sustancia en estado gaseoso puede ser inhalada, también pueden ser líquidos (aerosoles) y sólidos (polvo en suspensión), para evitar el ingreso de este agente al organismo se deben utilizar protectores respiratorios con un filtro adecuado al agente contaminante.

Digestiva: Podemos ser afectados no solo por ingerir directamente el producto sino por otros elementos contaminados los cuales llevamos a la boca y nariz.

Cutánea: Se produce en el momento que ingresan los contaminantes por los poros y estos a su vez llegan al torrente sanguíneo. Los efectos no necesariamente se presentarán de forma inmediata (Estado de Latencia), se debe tener especial cuidado cuando se produce una lesión con algún elemento contaminado ya que de esta forma el agente tiene acceso directo a nuestro organismo, la piel deja de ser nuestra capa protectora que además hace daño a nuestro organismo.

Tendencias en Toxicología Ocupacional

La Toxicología Ocupacional también denominada Toxicología Industrial o Toxicología Laboral, puede definirse como la rama de la Toxicología Ambiental que estudia las intoxicaciones de etiología profesional o laboral. Una definición más amplia es la que relaciona a la Toxicología Laboral con el estudio de los efectos fisiopatológicos producidos en los individuos que han estado expuestos a sustancias tóxicas durante el curso de su actividad laboral.

La finalidad de la Toxicología Ocupacional es obtener los conocimientos e información suficiente sobre la acción biológica y la toxicidad de las sustancias químicas, con el objeto de que puedan evitarse sus riesgos potenciales para el hombre, y consecuentemente conseguir un estado de salud óptimo en los trabajadores. Por tanto, el toxicólogo industrial debe analizar las vías de entrada del tóxico al organismo humano y los mecanismos bioquímicos de actuación, con el fin de prevenir, reconocer y tratar las intoxicaciones industriales.

La rama de la Toxicología que se ocupa de los aspectos preventivos de los riesgos derivados del uso de las sustancias químicas es la Toxicología Preventiva. Podríamos definirla como el conjunto de actividades toxicológicas que tiene por fin demostrar el grado de "seguridad" o el grado de "riesgo" de nuevos compuestos químicos con anterioridad a su fabricación a escala industrial, a su comercialización, o lo que es lo mismo antes de su entrada en el mercado y a su uso diario en nuestra vida. Este es uno de los grandes campos actuales y futuros de desarrollo de la Toxicología.

La evaluación de la toxicidad puede realizarse por distintos métodos. Quizás la más utilizada tanto por el sentido exacto de Toxicología Preventiva como por la posibilidad de avanzar de forma sistemática en los conocimientos toxicológicos, sea el conjunto de procedimientos que se encuadran dentro de la denominada Toxicología Experimental. Consiste esta disciplina toxicológica en someter a individuos voluntarios, a la realización de ensayos "in vivo" con animales de laboratorio, o de ensayos "in vitro" con cultivos celulares, a pruebas sistemáticas y previamente diseñadas de acuerdo con el objetivo que se desea obtener.

Los otros procedimientos son los estudios epidemiológicos, los cuales se van a desarrollar más adelante, y los estudios basados en la analogía química entre sustancias tóxicas.

Existen varios aspectos o matices que permiten diferenciar el contenido y campos de actuación de la Toxicología Laboral y de la Toxicología General. Así, las vías de entrada más importantes a nuestro organismo en las intoxicaciones profesionales son el sistema respiratorio y la piel, mientras que la mayoría de las intoxicaciones generales se producen como consecuencia de la absorción de los xenobióticos por la vía gastrointestinal. También, las intoxicaciones profesionales normalmente son crónicas en contraste con las intoxicaciones de distinta etiología que suelen presentar carácter de intoxicaciones agudas. Otra diferencia existente es que la Toxicología Laboral muy frecuentemente está relacionada con mezclas de tóxicos, siendo más corriente en las restantes intoxicaciones la existencia de un xenobiótico único, e incluso en muchas ocasiones la implicación de una sustancia pura.

Una diferencia adicional que distingue al toxicólogo laboral de los demás profesionales de la Toxicología, es que su actividad no debe quedar limitada al laboratorio, sino que debe entrar en contacto con la industria y con los trabajadores.

Como puede apreciarse la Toxicología Ocupacional está estrechamente ligada con la nocividad potencial y con las relaciones dosis-efecto y dosis-respuesta de los compuestos químicos a los que se hallan expuestos los trabajadores, incluyendo entre ellos tanto a las materias primas como a los compuestos intermedios y a los productos acabados.

Veamos las definiciones de los términos "efecto", "respuesta" y "dosis", previamente a considerar los conceptos y aplicaciones que tienen en Toxicología Ocupacional las expresiones "relaciones dosis-efecto y dosis-respuesta". Por efecto se entiende cualquier cambio biológico producido como consecuencia de la exposición a un tóxico. En ciertas ocasiones es factible correlacionar un efecto con una escala de valores numéricos, lo que nos permite tener una idea de la gravedad de la intoxicación, e incluso en algunas ocasiones de la exposición al tóxico industrial. El término respuesta significa el porcentaje de una población o colectivo de individuos que exhibe un mismo efecto, independientemente de que éste sea simplemente cualitativo o exprese una graduación cuantitativa.

Otro término íntimamente relacionado con los definidos en el párrafo anterior, es dosis. Clásicamente se entiende por dosis la cantidad de tóxico que se administra a un individuo. Sin embargo, esta significación carece de interés en el campo de la Toxicología Laboral, habiéndose desarrollado como más útiles los conceptos de dosis de exposición y dosis absorbida.

La dosis de exposición se define como la cantidad absoluta de tóxico a que está expuesto el trabajador. Puede ser calculada multiplicando la concentración ambiental del xenobiótico industrial, de la muestra tomada en la zona más próxima posible al rostro del trabajador, por el tiempo real de exposición. Por dosis absorbida se entiende la cantidad de tóxico absorbido por el organismo, que ha sido capaz de incorporarse a la sangre.

Las anteriores definiciones de dosis presentan un carácter eminentemente práctico, ya que idealmente por dosis debería entenderse la cantidad o concentración del tóxico en el órgano crítico que da lugar a la aparición del efecto crítico. En la mayoría de las situaciones es imposible determinar en la práctica esta dosis, y por tanto es imprescindible correlacionar el efecto o la respuesta, bien con la dosis de exposición o con la dosis absorbida.

Varias son las formas posibles de medir la "dosis absorbida", que en aras de la brevedad describiremos de forma resumida:

Diferencia entre las concentraciones del tóxico en el aire inhalado y exhalado, teniendo en cuenta el tiempo real de exposición.

Determinación de la concentración del tóxico original en la sangre, orina o tejido donde se encuentre depositado. Mediante conocimiento previo de los parámetros toxicocinéticos se puede calcular la dosis absorbida.

Determinación de algún metabolito en aliento, sangre u orina y con la ayuda del conocimiento de la toxicocinética calcular la dosis absorbida.

La determinación de la "dosis de exposición" lleva implicada los siguientes pasos fundamentales:

Muestreo o medición representativa del agente contaminante según las características del límite de exposición permisible a aplicar

Determinación de la duración y tipo de exposición.

Por relación dosis-efecto se entiende la correlación que se establece entre la dosis, de exposición o absorbida, y la expresión cuántica de un efecto tóxico específico. Normalmente el efecto se mide en un individuo, independientemente de que el valor numérico haya sido obtenido en una experiencia única o sea el valor medio de una serie de experiencias.

Puesto que el establecimiento de este tipo de relaciones en el hombre se corresponde con ligeras variaciones del estado de salud o con alteraciones patológicas crónicas, es imposible conocer el valor de la dosis en el órgano o tejido en el que tiene lugar el efecto medido.

Normalmente se acude a una expresión de la dosis de exposición, o a la valoración del agente tóxico en la sangre como parámetro indicativo de la dosis absorbida.

En Toxicología Laboral es posible para determinados xenobióticos, de los que existe una numerosa colección de valores dosis-efecto individuales, extraer conclusiones de estas poblaciones de datos y establecer valores de la correspondiente relación dosis-efecto aplicables a grupos amplios de trabajadores. Como ejemplo más representativo podemos indicar la correlación que existe en las exposiciones laborales al plomo, entre una concentración de plomo en sangre de 60 µg/100 mL de sangre -dosis absorbida- y una excreción urinaria de 10 mg de ALA/L de orina, con una gravedad específica corregida a 1.016 g/L, como expresión del efecto hematológico en la intoxicación por plomo.

No es usual representar gráficamente las relaciones dosis-efecto, dado que lo que suele obtenerse son nubes de puntos muy dispersas. No obstante si idealizáramos tal representación podría parecerse a lo que se recoge en la Figura 1.

Como puede observarse la intersección de la curva con el eje de ordenadas de la izquierda no se produce en el origen, sino con un cierto valor positivo de ésta. A este valor se le denomina "efecto nulo", y esta discordancia se suele explicar como consecuencia de errores en la determinación del parámetro que se utiliza para medir el efecto o a la existencia en el individuo normal del parámetro biológico que se está determinando.

Todos los agentes químicos son capaces de desarrollar un efecto biológico por muy pequeña que sea la dosis absorbida y el tiempo de exposición. Obviamente el valor de dosis a elegir para establecer los criterios de calidad ambiental debe hallarse en un punto de la curva inferior al de inicio de la "alteración funcional".

El criterio científico admitido actualmente por la Toxicología Ocupacional para elegir el punto o zona de la curva en donde deben encontrarse los niveles de dosis admisibles que permitan al trabajador efectuar su labor industrial sin que ella conlleve un deterioro para su salud, tanto durante el periodo de vida laboral como con posterioridad a su jubilación, es que la zona de efecto biológico debe encontrase entre el nivel superior de la "homeostasis" y el inicio de la "alteración funcional", reconociéndose la necesidad de afectar el nivel de dosis elegido de un factor de seguridad con el fin de evitar o minimizar los posibles errores que se hayan producido durante la fase de experimentación toxicológica bien con humanos o con animales.

La UE desarrolló un programa de establecimiento de límites de exposición laboral, basados en datos científicos sobre efectos producidos en la salud de las personas expuestas laboral o indirectamente. Este programa ha servido de soporte para que la UE haya publicado dos listas de valores recomendados para su implantación por las naciones miembros.

Mucha mayor importancia y utilidad que las relaciones dosis-efecto presentan las relaciones dosis-respuesta, ya que es difícil extrapolar conclusiones de valores individuales, como consecuencia de las diferencias biológicas, bioquímicas y dependientes del medio ambiente que existen entre los distintos individuos. En consecuencia, se hace necesario estudiar grupos amplios de población expuesta, en los que al manejar porcentajes de población que exhiben un mismo efecto tóxico, se obtiene para una dosis determinada una idea más real de la toxicidad del xenobiótico.

En la curva de frecuencias de respuestas (A), que cumple la ley de distribución normal o de Gauss, el área bajo las abscisas A y A' encierra a la población total que experimenta una respuesta específica para los valores de dosis comprendidas entre más y menos una desviación estándar de la dosis media. Posteriormente, al estimarse este criterio como excesivo, sólo el 68% de la población laboral sería "normal", se consideró como más representativo establecer los cortes en menos y más dos desviaciones estándar. Por tanto, los grupos de individuos que presentan respuestas en las colas de la curva de Gauss, es decir, inferiores al 5% o superiores al 95%, se consideran como individuos hiper o hiposusceptibles respectivamente.

No obstante, es difícil encontrar en la realidad colectivos de individuos cuyas relaciones dosis-respuesta respondan a una típica curva de distribución normal, siendo más común encontrar un cierto sesgo en las curvas al representar gráficamente los datos experimentales. Por ello, es más usual en Toxicología acudir a una representación de las relaciones dosis-respuesta según la modalidad de frecuencia acumulada (B), en las cuales como puede observarse entre los puntos B y B' la gráfica es prácticamente recta.

El hecho de que la representación gráfica de las relaciones dosis-respuesta en la modalidad de frecuencias acumuladas tenga forma de curva sigmoidal, presenta inconvenientes prácticos para su confección y reproducción. Esta dificultad puede obviarse en muchas ocasiones representando en abscisas el logaritmo decimal de la dosis. Se obtienen así líneas rectas de más fácil comprensión, las cuales además presentan la ventaja de que la pendiente de la recta nos da una idea de la potencialidad tóxica de la sustancia, así como del margen de seguridad del xenobiótico.

En estas representaciones se hace aparecer en el eje de ordenadas las frecuencias acumuladas de individuos que presentan un mismo efecto al ir incrementando la dosis. Esta modalidad de curva dosis-respuesta es de más fácil comprensión, y consecuentemente de mayor utilidad para el observador, ya que es lógico que a valores pequeños de dosis el porcentaje de individuos que exhiban la respuesta objeto de la determinación sea escaso, y que al ir aumentando la dosis vaya incrementando el número de individuos afectados, llegándose finalmente a un cierto valor de la dosis en el que el 100% de los individuos ensayados presenten el efecto específico en cuestión.

Aunque en principio pueda parecer que es fácil concluir cual es la relación existente entre la dosis de un tóxico y el porcentaje de individuos que experimentan un mismo efecto, en la práctica toxicológica se presentan dificultades tales como la identidad real y pureza del agente tóxico, estimación exacta de la dosis, existencia de otros xenobióticos y de variables medioambientales o individuales que alteran la calidad y gravedad del efecto, etc. El conocimiento de cómo estos parámetros y variables influyen en la relación dosis-respuesta es difícil de evaluar y por ello es dificultoso en muchas ocasiones el establecer este tipo de relaciones.

Para el establecimiento correcto de las relaciones dosis-respuesta es necesario tener en cuenta los siguientes principios:

R Las relaciones dosis-respuestas deben basarse en el conocimiento, o en una presunción razonable, de que el efecto que se está valorando se produce por el agente tóxico en cuestión.

R Existe un receptor, localización anatómica o estructura molecular, en el que tiene lugar la acción toxicodinámica que produce el efecto tóxico.

R Tanto la aparición del efecto tóxico, con la cuantía de la respuesta dependen de la cantidad de tóxico que alcanza el receptor.

R La concentración del tóxico en el receptor está relacionada con la cantidad de tóxico administrada, es decir, con la dosis.

Como resumen de lo anterior puede afirmarse que una relación dosis-respuesta implica que la respuesta es función de la concentración del tóxico en el receptor, que a su vez es función de la dosis, por lo que la respuesta y la dosis están relacionadas causalmente.

El contenido de la Toxicología Laboral puede comprenderse si se analizan los requisitos que deben cumplir un programa, o estudio sistemático y exhaustivo, de Toxicología Ocu

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