Uso terapéutico y toxicidad de altas dosis de metotrexato

Uso terapéutico y toxicidad de altas dosis de metotrexato

Autor:

Ann S LaCasce, MD

Editores de la sección:

Robert Maki, MD, PhD

Arnold S Freedman, MD

Alberto S Pappo, MD

Editor Adjunto:

Diane MF Savarese, MD

Divulgaciones del colaborador

Todos los temas se actualizan a medida que hay nuevas pruebas disponibles y nuestro proceso de revisión por pares está completo.

Revisión de literatura actual hasta: feb 2018. | Última actualización de este tema: 31 de enero de 2018.

INTRODUCCIÓN - Los antagonistas de folato se encuentran entre los primeros agentes antineoplásicos que se desarrollarán. En 1948, la aminopterina se utilizó para inducir la remisión en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil, y el agente relacionado, el metotrexato (MTX), sigue siendo un componente importante del tratamiento moderno para la LLA así como varias otras enfermedades malignas hematológicas [1]. El MTX fue el primer medicamento que se demostró que curaba un cáncer cuando se administraba en monoterapia, y el agente único MTX sigue siendo la piedra angular del tratamiento para la enfermedad trofoblástica gestacional maligna [2].

El amplio rango de actividad antitumoral observado con MTX se refleja en la gran cantidad de afecciones malignas para las cuales el MTX es un componente del régimen de tratamiento (tabla 1). Además, además de la actividad antiproliferativa, MTX también tiene propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, lo que lleva a su uso en una amplia gama de dosis para una amplia gama de indicaciones terapéuticas a través de múltiples especialidades (tabla 2).

Esta revisión del tema cubrirá el uso clínico de altas dosis de MTX para el tratamiento de tumores malignos, centrándose en la prevención y el tratamiento de la toxicidad. El uso intratecal de MTX y el uso clínico de dosis bajas y dosis intermedias de MTX para afecciones tanto malignas como no malignas se tratan en otro lugar. (Consulte las revisiones de temas apropiadas).

DEFINICIÓN DE MTX DE ALTA DENSIDAD: el perfil de efectos secundarios de MTX

varía notablemente según la dosis. Los regímenes que contienen MTX se clasifican como de dosis alta, intermedia o baja:

● La mayoría de los médicos reservan el término dosis altas de MTX (HDMTX) para dosis ≥500 mg / m2, como se usan para la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) en pacientes con leucemia y linfoma de alto riesgo, y para el tratamiento de metástasis leptomeníngeas. linfoma primario del SNC y osteosarcoma.

Estos regímenes administran una dosis de MTX que de lo contrario sería letal en una infusión de 4 a 36 horas y requieren un período de dos a tres días de múltiples dosis de leucovorina para terminar el efecto tóxico de MTX (denominado "rescate" de leucovorina). El éxito del rescate con leucovorina depende de la eliminación rápida de MTX por parte de los riñones, lo que requiere un pretratamiento agresivo, así como hidratación postratamiento y alcalinización urinaria. Las principales toxicidades de HDMTX son niveles elevados de transaminasas séricas e insuficiencia renal, que pueden retrasar la eliminación del fármaco.

● Las dosis entre 50 y 500 mg / m2, como se usan para la enfermedad trofoblástica gestacional maligna (GTD), se consideran dosis intermedias de MTX. En general, estos pacientes no requieren hidratación agresiva o alcalinización urinaria. El rescate con leucovorina rara vez se necesita con dosis ≤250 mg / m2 a menos que se encuentre toxicidad inesperada. (Consulte "Tratamiento inicial de la neoplasia trofoblástica gestacional de bajo riesgo", sección sobre "Metotrexato").

● Se usa dosis bajas de MTX (<50 mg / m2) por vía intravenosa para el tratamiento del cáncer de vejiga y de mama y tumores desmoides, y por vía oral para pacientes con leucemia de linfocitos granulares T (LGL), LLA, leucemia promielocítica aguda, micosis fungoides y diversos trastornos inmunitarios no malignos (tabla 2).

El perfil de efectos secundarios del MTX oral de dosis baja crónica, utilizado para el tratamiento de trastornos no malignos, difiere del de la administración parenteral cíclica en el contexto del cáncer, particularmente con respecto a mielosupresión, fibrosis hepática y toxicidad pulmonar. Los principales efectos secundarios del MTX oral en dosis bajas para los trastornos no malignos se abordan en detalle en otra parte. (Consulte "Efectos secundarios principales del metotrexato en dosis bajas"). Las dosis bajas de MTX (típicamente 12 mg de dosis total) también pueden administrarse intratecalmente para el tratamiento de metástasis leptomeníngeas o profilaxis del SNC en pacientes con leucemia o linfoma de alto riesgo. En este contexto, las principales toxicidades son neurológicas; existe un riesgo muy pequeño de mielosupresión porque el MTX se elimina del líquido cefalorraquídeo por difusión pasiva lenta en la circulación sistémica. Debido a esto, algunos expertos recomiendan un curso corto de rescate de leucovorina en esta situación, particularmente para pacientes con disfunción renal. (Ver "Tratamiento de metástasis leptomeníngeas (meningitis carcinomatosa)").

FARMACOLOGÍA CLÍNICA: el MTX ingresa a la célula a través de la misma proteína transportadora saturable y dependiente de la energía que transporta los folatos que se producen de forma natural y la leucovorina [3-6]. Algunos tumores tienen una capacidad de transporte reducida o nula; en tales casos, las altas concentraciones extracelulares de MTX permiten que el medicamento ingrese a la célula por difusión pasiva [7,8]. Un tercer mecanismo de entrada de MTX es a través de endocitosis, mediada por proteínas de unión a folato, que pueden estar sobreexpresadas en células malignas en comparación con células normales [3].

 Mecanismo de acción: Interferencia con el metabolismo del folato: la actividad antiproliferativa de los antifolatos, como el MTX, resulta de la interferencia con el metabolismo del folato. Una célula de división normal usa grandes cantidades de folatos reducidos para mantener la síntesis de purina y timidina en curso (figura 1); la demanda es incluso mayor para las células malignas que se dividen rápidamente. Varias enzimas clave de estas vías sintéticas son objetivos de MTX:

El factor crítico para la producción continua de timidilato de la célula y, en menor medida, de las purinas, es su capacidad para regenerar folatos reducidos a partir de las formas oxidadas. La enzima clave en este proceso es la dihidrofolato reductasa (DHFR), que convierte el dihidrofolato en tetrahidrofolato, reponiendo continuamente el suministro de folatos reducidos de la célula. La inhibición competitiva de la DHFR representa el principal mecanismo de acción para los antifolatos, como el MTX, pero otras enzimas sintéticas también se inhiben por las formas poliglutamatadas de MTX (ver "Importancia de la poliglutamación" a continuación).

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