Variabilidad genética del Gen SCN9A y su Impacto en los trastornos de la percepción del dolor

Variabilidad Genética del Gen SCN9A y su Impacto en los Trastornos de la Percepción del Dolor

Ana Sofía Corzo Atehortua

Universidad de Antioquia

Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Titular Ángela Clemencia Chaverra Quintero

Medellín, Colombia

18 de marzo de 2025

Resumen

El gen SCN9A es el encargado de producir la subunidad α del canal de sodio Nav1.7, y juega un papel clave en la percepción del dolor. En este artículo, revisamos los diferentes trastornos relacionados con la percepción del dolor que están vinculados a variantes genéticas en SCN9A. Hablamos de mutaciones que causan eritermalgia primaria (PE), trastorno paroxístico de dolor extremo (PEPD) e insensibilidad congénita al dolor (CIP), además de examinar polimorfismos comunes que pueden afectar la sensibilidad al dolor en la población en general. También discutimos los mecanismos moleculares que están detrás de estas alteraciones y cómo podrían influir en el desarrollo de terapias más específicas y en una medicina del dolor más personalizada.

Introducción

El dolor es una sensación poco sencilla, llena de matices emocionales, y juega un papel critical en nuestra supervivencia. Entenderlo es clave en el campo médico, ya que impacta seriamente en la vida diaria de las personas, en los gastos de salud, y representa una carga para los sistemas de atención médica. Los trastornos del dolor, ya sean agudos o crónicos, afectan a millones en el mundo, lo que nos hace ver la importancia de conocer más sobre cómo funciona el dolor en el cuerpo.

La genética es un factor importante en cómo cada uno percibe el dolor de manera diferente. Varios estudios han mostrado que ciertas variaciones genéticas pueden afectar nuestra sensibilidad al dolor y cómo respondemos a tratamientos para aliviarlo. En este contexto, el gen SCN9A ha cobrado relevancia al ser clave en la regulación de la percepción del dolor. Este gen produce una subunidad α de un canal de sodio, Nav1.7, que enviar señales de dolor desde el sistema nervioso periférico al central.

El funcionamiento correcto de la proteína Nav1.7 es muy importante para que las neuronas puedan responder adecuadamente; cualquier problema en esto puede llevar a un estado de hipersensibilidad nerviosa. Se han encontrado mutaciones en SCN9A asociadas con diferentes trastornos hereditarios del dolor, como la eritermalgia primaria (PE), que causa episodios de dolor ardiente en las extremidades; el trastorno paroxístico de dolor extremo (PEPD), que se manifiesta con ataques recurrentes de dolor intenso en la cara y el área perineal; y la insensibilidad congénita al dolor (CIP), donde las personas no sienten dolor, lo que puede llevar a sufrir lesiones graves sin darse cuenta.

Aparte de estas mutaciones que causan problemas, hay polimorfismos en SCN9A que afectan cómo percibimos el dolor en la población en general. Un polimorfismo que ha sido muy estudiado es el R1150W (rs6746030), que varía entre diferentes grupos étnicos y está relacionado con una mayor sensibilidad al dolor. Además, investigaciones recientes sugieren que algunas variantes genéticas heredadas de los neandertales, en un fenómeno llamado introgresión neandertal, podrían influir en cómo los humanos modernos sienten el dolor. Estudios como el de Faux et al. han examinado si algunas de estas variantes en SCN9A podrían ser responsables de las diferencias en la sensibilidad al dolor mecánico.

Conocer más sobre SCN9A y sus variantes no solo tiene relevancia científica, sino que también podría cambiar la manera en que abordamos la medicina. Al identificar variantes genéticas específicas, podríamos personalizar el tratamiento del dolor, adaptándolo a las características genéticas de cada paciente. Esto representaría un gran paso hacia tratamientos más efectivos y con menos efectos secundarios.

En resumen, investigar el gen SCN9A y sus variantes, incluidos polimorfismos comunes como R1150W y aquellos de origen neandertal, ofrece una gran oportunidad para avanzar hacia un enfoque más preciso y efectivo en el manejo del dolor. Entender los procesos genéticos detrás de cómo cada uno siente el dolor puede ayudarnos a ofrecer terapias adecuadas a las necesidades de cada paciente, mejorando su calidad de vida y reduciendo el impacto social y económico del dolor crónico.

Variabilidad Genética del Gen SCN9A y su Impacto en los Trastornos de la Percepción del Dolor: Desde Mutaciones Causales Hasta Polimorfismos Moduladores

Las mutaciones en el gen SCN9A son responsables de una variedad de trastornos del dolor hereditarios, que presentan fenotipos clínicos distintivos. En particular, tres condiciones sobresalen: la eritromelalgia primaria (PE), el trastorno paroxístico de dolor extremo (PEPD) y la insensibilidad congénita al dolor (CIP). Cada uno de estos trastornos se asocia con mutaciones específicas que alteran la función del canal iónico Nav1.7, influyendo de manera significativa en la percepción del dolor.

La eritromelalgia primaria es caracterizada por un dolor ardiente en las extremidades, junto con enrojecimiento y aumento de la temperatura en las áreas afectadas. Las mutaciones en SCN9A vinculadas a esta condición suelen ser de ganancia de función, lo que resulta en una mayor excitabilidad de las neuronas nociceptivas. Ejemplos de estas mutaciones incluyen F1449V y L858F, que han mostrado estar asociadas con resistencia a anestésicos locales. Esto refuerza la conexión entre el canal Nav1.7 y las experiencias intensas de dolor. Por otro lado, el trastorno paroxístico de dolor extremo se manifiesta a través de episodios repentinos de dolor intenso en áreas como la región rectal, ocular y mandibular. Al igual que en el caso de la eritromelalgia, las mutaciones en SCN9A son predominantemente de ganancia de función, pero afectan específicamente la inactivación del canal. La mutación M1627K es un ejemplo notable, destacando cuánto varían los síntomas y el origen genético de estos trastornos. Y en contraste está la insensibilidad congénita al dolor que presenta un cuadro clínico donde los individuos no sienten dolor, lo que puede llevar a lesiones autoinfligidas y fracturas no detectadas. Las mutaciones en SCN9A asociadas a la CIP son generalmente de pérdida de función, disminuyendo la excitabilidad de las neuronas nociceptivas. Ejemplos como S459X evidencian cómo alteraciones en el canal genéticamente pueden resultar en la incapacidad de percibir estímulos dolorosos.

Comparando estos fenotipos, se observa que, aunque todos están relacionados con el mismo gen, sus manifestaciones son diversas debido a las diferentes mutaciones y su impacto en la función de Nav1.7. Entender el funcionamiento de este gen junto con estos trastornos hereditarios es crucial para desentrañar los mecanismos moleculares que subyacen al dolor, abriendo puertas a nuevas estrategias terapéuticas y al tratamiento de estas condiciones debilitantes. El estudio de SCN9A no solo revela la complejidad del dolor humano, sino que también proporciona un potente marco para la investigación clínica futura. La percepción del dolor, o nocicepción, es un proceso complejo que involucra diversas interacciones moleculares y neuronales. En este contexto, el canal iónico Nav1.7 se erige como un componente fundamental, ya que desempeña un papel crucial en la regulación de la excitabilidad de las neuronas nociceptivas y en la transmisión de señales de dolor. Este articulo argumenta que la manipulación de la actividad de Nav1.7 podría abrir nuevas vías para el tratamiento del dolor.

Nav1.7 actúa como un "sensor de umbral" en las neuronas nociceptivas, amplificando estímulos despolarizantes menores, lo que potencia la generación de potenciales de acción. Este mecanismo es esencial para la detección eficiente de estímulos dolorosos. Además, Nav1.7 no trabaja de forma aislada; su interacción con otros canales de sodio, como Nav1.8, es fundamental para regular la excitabilidad neuronal. Esta colaboración permite a las neuronas nociceptivas adaptarse a diferentes condiciones y responder adecuadamente a una variedad de estímulos nocivos.

La modulación de la función de Nav1.7 también juega un papel significativo en la percepción del dolor. Diversos factores, incluidos mediadores inflamatorios, temperatura y pH, pueden alterar la actividad de este canal, influenciando así la intensidad del dolor experimentado. Por ejemplo, en situaciones de inflamación, los mediadores como las prostaglandinas pueden aumentar la sensibilidad de Nav1.7, resultando en una respuesta dolorosa más aguda.

Estudios en animales knockout para Nav1.7 han confirmado esto, mostrando que la ausencia de este canal reduce significativamente la capacidad de experimentar dolor tanto en condiciones inflamatorias como neuropáticas. Este estudio liderado por Nassar et al., investigó el papel del canal de sodio Nav1.7 en la percepción del dolor utilizando ratones modificados genéticamente. Los investigadores, eliminaron específicamente Nav1.7 en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG), que están involucradas en la transmisión del dolor. Los resultados mostraron que la ausencia de Nav1.7 no afectaba significativamente la sensibilidad al calor, al frío ni al dolor mecánico. Sin embargo, estos ratones no desarrollaban dolor en respuesta a inflamaciones, aunque su percepción del dolor neuropático (dolor crónico debido a daño nervioso) seguía intacta. Esto sugiere que Nav1.7 desempeña un papel clave en el dolor inflamatorio. Para ampliar la investigación, los científicos también eliminaron otro canal de sodio, Nav1.8. Se encontró que los ratones sin Naᵥ1.8 tenían dificultades para detectar tanto el dolor inflamatorio como el visceral (relacionado con órganos internos), pero su respuesta al dolor neuropático no se veía afectada. En los ratones que carecían de ambos canales (Naᵥ1.7 y Naᵥ1.8), el umbral del dolor térmico se duplicó en comparación con aquellos que solo carecían de Nav1.7, pero la falta de Nav1.8 no tuvo un impacto adicional en la percepción del dolor inflamatorio. Estos hallazgos refuerzan la idea de que Nav1.7 es un canal de sodio fundamental en la detección del dolor periférico y que interactúa funcionalmente con Nav1.8. No obstante, los autores advierten que estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que la medición del dolor en ratones se basa en cambios de comportamiento, lo que limita la extrapolación directa a los humanos.

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