Patogenesis De La Diabetes Millitus Tipo1

Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1

INTRODUCCIÓN – La diabetes mellitus tipo 1A resulta de la destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina en los islotes de Langerhans [ 1 ] . Este proceso se produce en sujetos genéticamente susceptibles, es probablemente provocada por uno o más agentes ambientales , y por lo general progresa durante muchos meses o años durante el cual el sujeto está asintomático y euglicemico . Por lo tanto , los marcadores genéticos de la diabetes tipo 1A están presentes desde el nacimiento , los marcadores inmunológicos son detectables después del inicio del proceso autoinmune y marcadores metabólicos pueden detectarse con pruebas sensibles una vez que se ha producido suficiente daño de las células ß , pero antes de la aparición de los síntomas como hiperglucemia [ 2 ] . Este largo periodo de latencia es un reflejo de la gran cantidad de células beta de funcionamiento que deben ser perdido antes de que ocurra la hiperglucemia (figura 1 ) . Tipo 1B diabetes mellitus se refiere a la destrucción de los islotes no autoinmune (diabetes Tipo 1B ) . ( Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y los síndromes diabéticos genéticos " . )

La patogénesis de la diabetes tipo 1A es bastante diferente de la de diabetes mellitus tipo 2 , en el que tanto la disminución de la liberación de insulina ( no en una base autoinmune ) y resistencia a la insulina juegan un papel importante . Los estudios de asociación genómica indican que el tipo 1 y tipo 2 loci genéticos de la diabetes no se solapan , aunque la inflamación (por ejemplo , la interleucina- 1 mediada ) puede desempeñar un papel en la pérdida de células beta de los islotes en los dos tipos [ 3 ] . (Ver " Patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 " )

La patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1 será revisado aquí . El diagnóstico y el tratamiento de la diabetes tipo 1 se analizan por separado. (Consulte " Epidemiología , presentación y diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 en niños y adolescentes " y " Prevención de la diabetes mellitus tipo 1 " y "Gestión de la diabetes mellitus tipo 1 en niños y adolescentes " y "enfermedades autoinmunes asociadas en niños y adolescentes con diabetes mellitus tipo 1 " . )

SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA - Polimorfismos de genes múltiples se reportan para influir en el riesgo de diabetes tipo 1A (incluyendo, HLA- DQalpha , HLA- DQbeta , HLA- DR, preproinsulina , el gen PTPN22 , CTLA - 4 , inducida por interferón helicasa, receptor de IL2 ( CD25 ) , un gen similar a la lectina (KIA0035) , ERBB3e , y el gen no definido en 12q ) [ 4-10 ] . Un meta -análisis de los datos de los estudios de asociación del genoma confirmó las asociaciones anteriores y se identificaron cuatro loci de riesgo adicional ( BACH2 , PRKCQ , CSP , C1QTNF6 ) asociado con un mayor riesgo de diabetes tipo 1 [11]. Además , algunos loci que confiere riesgo compartido para la enfermedad celíaca ( RGS1 , IL18RAP , CCR5 , TAGAP , SH2B3 , PTPN2 ) han sido identificadas [ 12 ] . La mayoría de los loci tienen efectos pequeños , y las variantes estudiadas son comunes . La asociación CCR5 es de interés en la que un 32 - base de supresión de inserción par en un receptor de quimioquinas , CCR5 , resulta en una pérdida de la función y , cuando homocigotos , una disminución de dos veces en el riesgo de diabetes tipo 1 . (Ver ' MHC genes "más abajo y" no -MHC genes "más abajo y Asociación con otras enfermedades autoinmunes " a continuación. )

Los genes en tanto el complejo mayor de histocompatibilidad ( MHC ) y en el riesgo de influencia otras partes del genoma , pero sólo alelos de HLA tienen un gran efecto , seguido por la insulina polimorfismos de genes y PTPNN22 . Aunque la asociación de ciertos antígenos leucocitarios humanos (HLA ) alelos con diabetes tipo 1 es fuerte, este locus genético se estima que representan menos del 50 por ciento de las contribuciones genéticas a la susceptibilidad a la enfermedad . Las asociaciones de otros loci son de una magnitud que no contribuyen a la predicción de la enfermedad , pero puede implicar vías importantes , tales como CCR5 .

En particular , se estima que el 48 por ciento de la agregación familiar ahora se puede atribuir a loci conocidos , y el complejo mayor de histocompatibilidad contribuye 41 por ciento [ 6 ] . A modo de ejemplo, los hermanos con mayor riesgo HLA DR y DQ alelos (por ejemplo, heterocigotos DR3/DR4 ), que heredan las dos regiones HLA idénticos por descendencia a su hermano diabético, puede tener un riesgo de desarrollar autoinmunidad contra los islotes de hasta el 80 por ciento y un riesgo similar a largo plazo de la diabetes [ 13 ] .

El riesgo de por vida de la diabetes tipo 1 se incrementa notablemente en los parientes cercanos de un paciente con diabetes tipo 1, con un promedio de 6 por ciento en los hijos , el 5 por ciento en los hermanos , y el 50 por ciento en los gemelos idénticos ( frente a un 0,4 por ciento en sujetos sin antecedentes familiares ) [ 1,14,15 ] . Un gemelo monocigóticos de un paciente con diabetes tipo 1 tiene un mayor riesgo de diabetes que un gemelo dicigóticos , y el riesgo en un hermano gemelo dicigóticos es similar a la de los hermanos no gemelos [ 14 ] .

Genes MHC - Los principales genes de susceptibilidad para la diabetes tipo 1 (llamado IDDM1 para el locus MHC) se encuentran en la región HLA en el cromosoma 6p [ 16,17 ] . Esta región contiene genes que codifican para las moléculas MHC de clase II expresadas en la superficie celular de las células presentadoras de antígeno tales como macrófagos . Estas moléculas MHC consisten de cadenas alfa y beta que forman un surco de unión al péptido en el que antígenos involucrados en la patogénesis de la diabetes tipo 1 están obligados . MHC de unión de antígeno permite que se presenta a los receptores de antígeno sobre las células T , que son las principales células efectoras del proceso autoinmune destructiva ( figura 2 ) . (Consulte " complejo de histocompatibilidad mayor estructura ( MHC) y función " . )

La capacidad de estas moléculas de clase II para presentar antígenos depende en parte de la composición de amino - ácido de sus cadenas alfa y beta . Las sustituciones en una o dos posiciones críticas marcadamente pueden aumentar o disminuir la unión de autoantígenos relevantes y , por tanto, la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 [18,19] . En particular , más de 90 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 o bien llevar a HLA - DR3 , DQB1 * 0201 ( también referido como DR3 - DQ2 ) o - DR4 , DQB1 * 0302 ( también denominado como DR4 - DQ8 ) , frente a 40 ciento de los controles , ya sea con el haplotipo , por otro lado , alrededor del 30 por ciento de los pacientes tienen dos haplotipos ( DR3 / 4 heterocigotos ), que confiere mayor susceptibilidad [ 17 ] .

La prevalencia de este genotipo de alto riesgo es muy alto en algunas poblaciones. A modo de ejemplo , el 8,9 por ciento de los adolescentes blancos sanos en el estado de Washington tiene el DR4, DQB1 * 0302/DR3 , DQB1 * 0201 genotipo y el 2,4 por ciento de la población general de Denver , Colorado. Aproximadamente el 5 por ciento de los niños con este genotipo desarrollan diabetes tipo 1A en comparación con aproximadamente el 0,3 por ciento de los niños en general [ 19,20 ] . Un subconjunto de alelos DR4 , como DRB1 * 0403 y * 0402 DPB1 , disminuir el riesgo de desarrollo de diabetes, incluso con el alto riesgo DQB1 * 0302 alelo [ 21,22 ] .

Además , el alelo de HLA DQB1 * 0602 confiere protección contra el desarrollo de diabetes tipo 1 . Este alelo está presente en aproximadamente el 20 por ciento de la población general de EE.UU. , pero sólo 1 por ciento de los niños en desarrollo de la diabetes tipo 1A . Un estudio prospectivo evaluó 72 familiares con anticuerpos de células de los islotes (ICA) , el 75 por ciento de los cuales llevan los alelos de alto riesgo DQB1 * 0302 y / o * 0201 [ 23 ] . Diabetes desarrollado en 28 de los 64 sujetos que no tienen el alelo DQB1 * 0602 frente a ninguno de los ocho con él. Ningún otro alelo DQ común garantice dicha protección dramático.

La prevalencia de estos genes varía con la etnicidad , y explica en gran medida por qué la diabetes tipo 1 es relativamente común en los países escandinavos y Cerdeña , pero poco común en China ( figura 3).

Genes no -MHC - Aunque importantes , los genes de susceptibilidad MHC no son suficientes para inducir la diabetes tipo 1 , lo que sugiere una herencia poligénica en la mayoría de los casos [ 16 ] . Un componente importante de la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 reside en ciertos genes no - MHC que tienen un efecto sólo en la presencia de los alelos de MHC apropiadas .

En particular, los polimorfismos de un promotor del gen de la insulina y un cambio de aminoácido de un linfocito fosfatasa específica de la tirosina ( lyp denominado , PTPN22 ) están asociados con el riesgo de diabetes tipo 1 en múltiples poblaciones [ 24-27 ] . Una secuencia de repetición en la región 5 ' del gen de la insulina se asocia con una mayor expresión de insulina en el timo y se plantea la hipótesis de que esto contribuye a la disminución de la aparición de la diabetes [ 28 ] . El polimorfismo de la proteína tirosina fosfatasa (PTP ) influencias de genes T señalización del receptor de la célula, y el mismo polimorfismo es un importante factor de riesgo para múltiples enfermedades autoinmunes [ 29,30 ] .

Un polimorfismo en el linfocito T - asociado - antígeno - 4 gen citotóxico se demostró que se asocia con el riesgo de diabetes tipo 1 en un meta -análisis de 33 estudios que incluyeron más de 5.000 pacientes [31].

Evidencia

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