Regulación del glutógeno

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¿Por qué una insuficiencia genética en la glucógeno fosforilasa muscular (enfermedad de

McArdle) es un simple malestar, mientras que la falta de glucógeno fosforilasa hepática (enfermedad de Hers) puede ser mortal?[pic 2]

1. Enfermedades del metabolismo de glutógeno

Una serie de errores innatos del metabolismo (enfermedades de almacenamiento del glucógeno) ocurre por insuficiencia en las enzimas de la glucogenólisis (cuadro 26.1). Las enfermedades están numeradas del I al XI y O. Algunas enfermedades tienen diferentes subtipos, como se indica en el cuadro 26.1. La glucógeno fosforilasa, la enzima reguladora clave de la degradación del glucógeno, es codificada por diferentes genes en el músculo y el hígado (isoenzimas específicas de

tejido) y por lo tanto una persona puede tener un defecto en una y no en la otra.

1. Regulatión de la síntesis y degradatión del glutógeno

La regulación de la síntesis del glucógeno en diferentes tejidos concuerda con la función del glucógeno en cada tejido. El glucógeno hepático se utiliza en particular para mantener la glucosa sanguínea durante el ayuno o durante necesidades extremas (p. ej., en el ejercicio) y las vías de biosíntesis y degradación están reguladas sobre todo por cambios en la relación insulina/glucagón y por las concentraciones de glucosa en sangre, que reflejan la disponibilidad de la glucosa dietética (cuadro 26.2). La degradación del glucógeno hepático también se activa por la adrenalina liberada en respuesta al ejercicio, hipoglucemia u otras situaciones estresantes en las cuales hay una demanda inmediata de glucosa sanguínea. En contraste, en el músculo esquelético, el glucógeno es una reserva de unidades de glucosilo para la generación de ATP a partir de la glucólisis y la oxidación de glucosa. Como consecuencia, la glucogenólisis muscular se regula en especial por el monofosfato de adenosina (AMP) que indica una falta de ATP y por el Ca2+ liberado durante la contracción muscular. La adrenalina que se libera en respuesta al ejercicio y otras situaciones de estrés también activa la glucogenólisis en el músculo esquelético. Los depósitos de glucógeno del músculo en reposo disminuyen muy poco durante el ayuno.

El glucógeno muscular se usa dentro del músculo para posibilitar el ejercicio. De esta manera, un individuo con la enfermedad de McArdle (enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo V) no experimenta síntomas, excepto fatiga inusual y calambres[pic 3]

musculares durante el ejercicio. Estos síntomas pueden acompañarse de mioglobinuria y liberación de creatina cinasa muscular en la sangre.

El glucógeno hepático es el primer reservorio para mantener las concentraciones de glucosa sanguínea y una insuficiencia de la glucógeno fosforilasa o de cualquiera de las otras enzimas de la degradación del glucógeno en el hígado puede ocasionar hipoglucemia de ayuno. Por lo general, la hipoglucemia es menor porque los pacientes todavía pueden sintetizar glucosa a partir de la gluconeogénesis (cuadro 26.1).

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Taumentado en comparación con otros estados fisiológicos; †, disminuido respecto de otros estados fisiológicos. AMP, monofosfato de adenosina; AMPF, AMP cíclico.

La glucosa sanguínea materna cruza la placenta con rapidez para entrar en la circulación fetal. Durante las últimas nueve o 10 semanas de gestación, el glucógeno formado a partir de la glucosa materna se deposita en el hígado fetal bajo la influencia[pic 5]

del entorno hormonal, dominado por la insulina de ese periodo. En el nacimiento cesa el suministro de glucosa materna, lo cual produce un caída fisiológica temporal de las concentraciones sanguíneas de glucosa del recién nacido, incluso en lactantes normales y saludables. Este descenso es una de las señales para liberar glucagón desde el páncreas del recién nacido, que a su vez estimula la glucogenólisis. Como resultado, las cantidades de glucosa del recién nacido vuelven a la normalidad.

Los niños saludables y nacidos a término tienen reservas adecuadas de glucógeno hepático para sobrevivir periodos cortos (12 h) de privación calórica, siempre y cuando otros aspectos del metabolismo de combustibles sean normales. Debido a que la madre de Getta Carbo era anoréxica durante el periodo crucial en el cual el hígado del feto sintetiza con normalidad glucógeno de la glucosa provista en la sangre maternal, las reservas de glucógeno hepático de Getta eran más bajas de lo normal. Por consiguiente, dado que el glucógeno del feto es la principal fuente de combustible del recién nacido en las primeras horas de vida, Getta se volvió profundamente hipoglucémica en las cinco horas posteriores a su nacimiento debido a sus bajos niveles de carbohidratos almacenados.

A. Regulatión hepátita del metabolismo del glutógeno

El glucógeno hepático se sintetiza luego de una comida rica en carbohidratos cuando las cantidades de glucosa se elevan y se degradan cuando disminuyen. Si una persona ingiere una comida rica en carbohidratos, las concentraciones de glucosa sanguínea aumentan de inmediato, las de insulina aumentan y las de glucagón decrecen (fig. 19.8). El incremento de la glucosa y la relación insulina/glucagón inhibe la degradación del glucógeno y estimula su síntesis. El aumento inmediato del transporte de glucosa a los tejidos periféricos y el almacenamiento de glucosa sanguínea como glucógeno, ayudan a llevar las cifras de glucosa sanguínea a los límites normales de estado de ayuno de 80 a 100 mg/dL. A medida que transcurre el tiempo después de una ingestión de comida rica en carbohidratos, las concentraciones de insulina descienden y las de glucagón aumentan. La caída de la relación insulina/glucagón resulta en la inhibición de la vía biosintética y activación de la vía de la degradación. Como resultado, el glucógeno hepático se degrada con rapidez hasta glucosa, que se libera en la sangre.

Aunque la glucogenólisis y la gluconeogénesis se activan de forma simultánea por los mismos mecanismos reguladores, la glucogenólisis responde en menos tiempo con un mayor flujo de glucosa. Una porción sustancial del glucógeno hepático se degrada en las primeras horas luego de una ingestión de alimentos (30% después de 4 horas) (cuadro 26.3). El índice de glucogenólisis decrece en grado significativo en el ayuno prolongado a medida que los suministros de glucógeno hepático se reducen. Por lo tanto, los depósitos de glucógeno hepático son una forma rápida de almacenamiento que se crea y destruye con rapidez en respuesta a pequeños y rápidos cambios de las concentraciones de glucosa en sangre.

Un niño fue diagnosticado con la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo III, una insuficiencia de la enzima desramificante (cuadro 26.1). El paciente tenía hepatomegalia (hígado agrandado) y experimentaba episodios de hipoglucemia leve.[pic 6]

Para diagnosticar la enfermedad se obtuvo glucógeno del hígado por medio de una biopsia después de una noche de ayuno y se comparó con el glucógeno normal. Las muestras de glucógeno se trataron con un preparado comercial de la glucógeno fosforilasa y la enzima desramificante. Con posterioridad se cuantificaron las cantidades de glucosa 1-fosfato y glucosa producidas en el ensayo. La relación de glucosa 1-fosfato con glucosa en la muestra de glucógeno normal fue de 9:1 y la relación del paciente fue de 3:1. ¿Cómo pueden explicarse estos resultados?

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