CANALES DE SODIO

MORFOFISIOLOGIA

PRIMER APORTE

ZULAY GUTIERREZ GRANADOS

COD:1.067.715.109

ARIEL CASTRO BELTRAN

TUTOR

UNIVERSIDAD NACIONAL ABIERTA Y A DISTANCIA (UNAD)

ESCUELA DE CIENCIAS SOCIALES ARTES Y HUMANIDADES

VALLEDUPAR 2013

CANAL IÓNICO: Los canales iónicos son unos receptores formados por varias subunidades que forman un canal acuoso por el que podrían atravesar determinados iones. En su estado de reposo están cerrados impidiendo el paso al ion correspondiente. Dentro de los canales iónicos un grupo muy importante son los que se abren sólo en presencia de un ligando específico. Permaneciendo cerrados mantienen una diferente concentración iónica a cada lado de la membrana.

CANAL IÓNICO DE VOLTAJE: Son exclusivos de las membranas excitables de estas células. Se encargan de propagar la despolarización generada en la membrana y de restaurar de nuevo el potencial de reposo. Es un umbral determinado de potencial de membrana lo que activa el ciclo de apertura-cierre-inactivación de estos canales.

CANALES DE SODIO ACTIVADOS POR VOLTAJE.

Constan de una subunidad alfa, principal, y una subunidad beta reguladora.

SCN1A (Nav1.1): Localización en cerebro, en el segmento generador del axón y en los nodos de Ranvier. Relacionados con epilepsias GEFS+2 epilepsia mioclónica severa de la infancia (Dravet), espasmos infantiles.

SCN2A1 (Nav1.2): Localización en cerebro y axones periféricos, en segmento generador y en nodos de Ranvier. Relacionado con epilepsias benignas. Crisis febriles y crisis neonatales

SCN4A1 (Nav1.4): Localización en el sarcolema. Relacionado con parálisis periódicas discaliémicas, y miotonías no distróficas.

SCN9A (Nav1.7): Localización en axones de los ganglios de la raíz dorsal. Alteraciones genéticas producen la incapacidad congénita de experimentar dolor, la eritromelalgia familiar y el trastorno con experimentación paroxística de dolor intenso.

SCN1B: Se subunidad beta de diversas unidades alfa en cerebro. Se relaciona con el síndrome GEFS+1

• CANALES DE CALCIO ACTIVADOS POR VOLTAJE.

Constan de una subunidad alfa1 principal y varias subunidades reguladoras. Además de las clasificaciones HUGO y IUPHAR, existe una clasificación neurofisiológica especial en estos canales, en función del tipo de corriente que generan (L, R, N, P/Q, T). Algunos de estos canales son:

CACNA1D (tipo L) (Cav1.3): Cerebro. Estriado y Substancia negra.

CACNA1A (tipoP/Q) (Cav2.1):Cerebro y terminal presináptica de motoneuronas. La disfunción hereditaria produce ataxia episódica tipo 2, la migraña hemipléjica familiar o la SCA tipo 6. La existencia de anticuerpos dirigidos contra este canal produce el síndrome miasteniforme de Eaton Lambert y la degeneracion cerebelosa paraneoplásica.

CACNA1S (tipo L, Cav1.1): Sarcolema, Mutaciones en este canal producen las miotonías congénitas.

CACNA1B (tipo N) (Cav2.2): Cerebro y sistema nerviosos periférico

CACNA1E (tipo R) (Cav 2.3): Cerebro y unión neuromuscular. Se cree que se asocia a una forma de migraña hemipléjica familiar y a epilepsia mioclónica juvenil.

CACNA1G (tipo T) (Cav3.1): Cerebro.

CACNA1I (tipo T) (Cav3.3): Cerebro

CACNB4:Subunidad reguladora beta. Se asocia a la ataxia episódica familiar tipo 5, a crisis generalizadas e inducidas.

• CANALES DE POTASIO ACTIVADOS POR VOLTAJE.

El número de canales de potasio activados por voltaje registrados en las bases de datos de la IUPHAR es ingente. Vamos a citar aquellos de mayor relevancia en patología neurológica.

KCNA1 (Kv1.1).

Se encuentra en las dendritas de células en cesto cerebelosas y otras neuronas. En el axón motor se encuentra en la región presináptica y yuxtaparanodal. Impide la generación de potenciales de accióectópicos en los nodos de Ranvier. Mutaciones en este canal se asocian a la ataxia episódica tipo1/miokimia. El ataque inmunológico selectivo produce la neuomiotonía adquirida.

KCNA2 (Kv1.2). similar localización que Kv 1.1.

KCNA3 (Kv1.3) Se localiza en el sarcolema.

KCNE3, presente en sarcolema de músculo estriado y cardiaco.

Responsable del síndrome de Brugada tipo 6. Lo citamos porque algunos grupos lo creen implicado en una forma de parálisis periódica hipopotasémica (, acerca de lo cual otros grupos tienen reservas (.

KCNC3 (Kv3.1) Se relaciona con la ataxia espinocerebelosa 13. SCA 13

KCNQ2 La familia de canales KCNQ se relacionan con las corrientes M, de bajo umbral, con apertura y cierre 100 veces más lentos que los de la familia KCNA. Se activan por voltaje y limitan los estímulos repetitivos. (Cooper et al, 2003). Las mutaciones en KCNQ2 producen miokimia y epilepsia benigna neonatal familiar

KCNQ3. Otra forma de epilepsia benigna neonatal familiar.

KCNMA1.Se relaciona con una epilepsia generalizada y discinesia paroxística.

KCTD7. Se relaciona con formas de epilepsia mioclónica progresiva.

KCNJ2. (Kir2.1) Produce el síndrome de Anderssen. Está implicado en el desarrollo muscular, al jugar un papel importante en la hiperpolarización necesaria para que los mioblastos se fusionen.

• CANALES DE CLORO ACTIVADOS POR VOLTAJE.

CLCN-1.

Se localiza en sarcolema y placenta. Sin embargo su disfunción se asocia con las miotonías congénitas. En las distrofias miotónicas se produce una baja expresión del canal, relacionada con la miotonía de estas enfermedades.

CLCN-2.

Ubicuo. Su disfunción se asocia con epilepsias generalizadas de inicio en los primeros años de la vida: epilepsia de ausencias epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia con crisis de gran mal al despertar.

IMPORTANCIA EN EL DESARROLLO DE LA ACTIVIDAD DE LA NEURONA

Las neuronas usan cambios rápidos de potencial de membrana para generar señales eléctricas. Este potencial de acción, al llegar a la porción distal del axon, provoca la liberación de un neurotransmisor hacia la sinapsis y éste estimulará o inhibirá la neurona postsináptica. Esto se logra por la activación de canales iónicos.

CANALOPATIAS: son aquellas patologías de base genética que se producen por la disfunción de los canales iónicos. Se caracterizan por ser, con frecuencia, trastornos paroxísticos sin una alteración anatómica. Con frecuencia el sujeto está completamente asintomático entre paroxismos.

La patología relacionada con la disfunción de los canales iónicos, aparte de por determinación genética puede suceder por cambios en la expresión relacionada con una noxa (denervación, traumatismo, inflamación, estímulo externo), o bien adquiridas por un ataque inmunológico selectivo. Se podría hablar en este último caso entonces de canalopatías adquiridas autoinmunes, postraumáticas, etc.

EJEMPLO DE PATOLOGIAS ASOCIADAS A CANALOTOPIAS

PARÁLISIS PERIÓDICAS

a) PARÁLISIS PERIÓDICA HIPOPOTASÉMICA.

Herencia autonómica dominante, mutaciones en la subunidad alfa1 del canal de calcio muscular, voltaje dependiente, CACNA1A o Cav1.1. Otra variedad está asociada a mutaciones en el canal de sodio voltaje dependiente muscular, SCN4A. Los ataques de debilidad aparecen en la primera o segunda década de la vida, con frecuencia aparecen después de una comida copiosa, rica en hidratos de carbono, después de un dascanso tras ejercicio, estrés psíquico, o tratamiento con insulina. Suelen preservarse la musculatura de nervios craneales. La parálisis es fláccida y puede durar de horas a días. Durante la parálisis característicamente existe hipopotasemia ligera. Los ataques pueden mejorar si se administra potasio. Se utiliza la acetazolamida para su prevención. En los casos debidos a muaciones en el canal de sodio, no es infrecuente encontrar motonía eléctrica, o incluso miotonía clínica en los párpados.

b) PARÁLISIS PERIÓDICA HIPERPOTASÉMICA.

Herencia autosómica dominante. Mutaciones en la subunidad alfa del canal de sodio voltaje dependiente sarcolemal (SCN4A o Nav1.4), frecuentemente acompañados de miotonía eléctrica, los ataques de debilidad son más frecuentes y de menor duración que en los casos de parálisis hipocaliémica. Se precipitan por el ayuno prolongado, el descanso después de ejercicio intenso, el frío, la ingesta excesiva de potasio, o el tratamiento con corticoides. Se recomienda ingesta de carbohidratos durante los ataques. Se puede utilizar acetazolamida o diuréticos tiazídicos para su prevención.

c) SÍNDROME DE ANDERSSEN.

De herencia atosómica dominante. Mutaciones en el canal KCNJ2 (Kir2.1) son respondsables de este síndrome en le que, con una gran variabilidad intrafamiliar se puden padecer episodios de parálissi periódica, trastornos de la conducción cardíaa y alteraciones dismórficas facioesqueléticas como hipertelorismo, orejas de implantación baja, hipoplasia mandibular y malar, baja estatura, sindactilia y escoliosis.

D) PARÁLISIS PERIÓDICA DISTIROIDEA.

Se trata de un trastorno poligénico propio de etnias asiáticas e indígenas americanos. Se comporta de manera similar a la parálisis periódica hipopotasémica por alteraciones del canal de calcio. Lo que sucede es que para qe se ponga de manifiesto debe haber un estado de hipertiroidismo en el sujeto. Así, la parálisis fláccida puede ser una forma de presentación del hipertiroidismo en estos pacientes.

MIOTONÍAS NO DISTRÓFICAS

(Matthews et al, 2010)

A) MIOTONÍA CONGÉNITAS.

Mutaciones en CLC-1, canal del cloro muscular, voltaje dependiente

1. Herencia autosómica dominante o enfermedad de Thomsen. Existe una miotonía clínica generalizada que generalmente mejora al repetir la actividad física. Suele aparecer en edad juvenil, de intensidad leve y suele ir mejorando con el paso de las décadas. Habitualmente existe hipertrofia muscular.

2. Herencia autosómica recesiva o enfermedad de Becker, más severa, de inicio precoz, mayor grado de hipertrofia muscular y rigidez, y debilidad fija.

B) PARAMIOTONÍA CONGÉNITA

Mutaciones puntuales en canal de sodio SCN4A. Produce miotonía de predominio en cara y miembros superiores que empeora con el frío, y de forma paradójica, con la actividad repetida. Con frecuencia hipertrofia y debilidad fija. Inicio desde la infancia. Se producen episodios de debilidad por inexcitabilidad tras ejercicio mantenido en ocasiones produce caídas frecuentes que pueden confundirse con crisis, incluso afianzarse esta sospecha al comprobar que mejora con fármacos antiepilépticos (Engel 2004).

C) MIOTONÍAS RELACIONADAS CON EL CANAL DEL SODIO.

Otra serie de condiciones en las que domina la miotonía clínica y/o eléctrica, con frecuencia. Agrupa los clasicos fenotipos, miotonía que empeora con potasio, miotonía que responde a acetazolamida, miotonía fluctuans y miotonía permanens.

MIOPATÍAS

a) Miopatía por cores centrales (Central Core Myopathy). Se trata de una miopatía congénita de herencia autosómica dominante.

b) Predisposición a la hipertermia maligna, aparece en las mutaciones del receptor de rianodina y en mutaciones en canales de sodio SCN4A, y de calcio CACNL2A.

MIASTENIAS CONGÉNITAS

Algunas miastenias congénitas son producidas por mutaciones en las diversas unidades del receptor nicotínico de acetilcolina. La forma más frecuente, el síndrome del canal lento, está producido por mutaciones en la subunidad alfa, beta, epsilon o delta del receptor. En cualquier caso provoca una apertura mantenida del canal, y por tanto una inactivación lenta del mismo.

Las características principales de esta enfermedad son: el carácter autosómico dominante con mucha variabiliad intrafamiliar; la presencia de una doble onda en el potencial de acción muscular compuesto de todos los músculos, y el empeoramiento paradójico con inhibidores de la acetilcolinesterasa. Se aconseja tratamiento con quinidina y fluoxetina.

La miastenia congénita por afectación de la subunidad alfa, pero también delta y épsilon se denomina del canal rápido, pues la cinética del canal es tal que se inactiva enseguida. Esta vez tiene un carácter autosómico recesivo, y una gravedad variable. Se recomienda tratamiento con 3,4 aminopiridina.

Otros tipos de miastenia congénita no se producen estrictamente por mutaciones en el canal, sino en proteínas de relacionadas, por lo que es oportuno excluirlas de este capítulo.

POLARIZACIÓN: está en "potencial de reposo" en el ciclo de transmisión, esperando el siguiente estímulo para actuar de nuevo. No por mucho tiempo, sin embargo, ya que un impulso pasa completamente a través de una neurona en cerca de siete milisegundos, provocando una reacción en cadena de una neurona a la siguiente.

DESPOLARIZACION: Una neurona se dice que alcance su fase "potencial de acción" cuando un estímulo químico la alcanza y provoca que los canales de iones dentro de la membrana de la célula se abran. Esto permite iones de sodio (Na+) en el exterior para precipitarse dentro de la célula, cambiando la carga negativa interna a psitiva, lo que despolariza la neurona. En el proceso, la neurona alcanza su límite de potencial acción, se lanza y el estímulo se transmite.

REPOLARIZACION: La afluencia de los iones de sodio (Na+) al interior de la célula posteriormente desencadena canales de potasio (K+) para abrir en la membrana y los iones de potasio (K+) se precipitan al exterior de la célula. La membrana celular está una vez más polarizada, pero el potasio (K+) y el sodio (Na+) están sobre los lados al revés de la membrana. Una neurona es incapaz de responder a los estímulos en este estado polarizado inverso.

BIBLIOGRAFIA

Engel A. (2004) Myology. United S CANALES DE SODIO ACTIVADOS POR VOLTAJE tates 2004: Mcgraw Hill

Matthews,E.; et al. The non-dystrophic myotonias: molecular pathogenesis, diagnosis and treatment. Brain, 2010, 133, Pt 1, 9-22

Platt,D et al Skeletal muscle channelopathies: new insights into the periodic paralyses and nondystrophic myotonias. Curr.Opin.Neurol., 2009, 22, 5, 524-531. Human Genome Organisation 2010. http://www.hugo-international.org

International Union of Basic and Clinical Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification 2010. http://www.iuphar.org/nciuphar.html

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