Neuropatología La función de las placas y los ovillos

Metodología

La metodología seguida para llevar a cabo el trabajo ha consistido en una revisión bibliográfica utilizando tanto libros y revistas en formato físico como direcciones web y artículos científicos. Las palabras clave usadas para la búsqueda del material bibliográfico han sido Alzheimer, mecanismos bioquímicos del Alzheimer, tau, amiloide, desnaturalización y otros.

Patología

El acumulo anómalo de la proteína beta-amiloide (también llamada amiloide Aβ) y tau en el cerebro de los pacientes con alzheimer es el evento principal que conlleva muerte neuronal. ​ En una minoría de pacientes, la enfermedad se produce por la aparición de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21 (Los estudios iniciales genéticos demostraron que el gen de la enfermedad de Alzheimer se localiza en el brazo largo del cromosoma 21).

La acumulación antes mencionada parece ser la forma anómala de las proteínas responsables de la perturbación de la homeostasis del ion calcio intracelular,  que induce la muerte celular programada, llamada apoptosis. Se sabe también que la Aβ se acumula selectivamente en las mitocondrias de las células cerebrales afectadas en el alzhéimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimánticas.

Neuropatología

La función de las placas y los ovillos

Dos estructuras anormales llamadas placas y ovillos son los responsables de dañar y matar las células nerviosas.

1. Las placas son depósitos microscópicos densos, insolubles, extracelulares de beta-amiloide en la sustancia gris del cerebro  que se acumula fuera y alrededor de las células nerviosas. Estos fragmentos se agrupan y mezclan con otras moléculas, neuronas y células no nerviosas. Las placas se desarrollan en el hipocampo, y en otras áreas de la corteza cerebral, la correlación entre la densidad de placas de amiloide y la severidad de la enfermedad de Alzheimer es pobre.

Las placas seniles tienen variedad de tamaño y forma, pero por lo general, son de aproximadamente 50 µm. Los polipéptidos de beta-amiloide tienden a conglomerarse y son neurotóxicos. ​ Un 10% de las personas mayores de 60 años tienen placas seniles y un 60% de la población mayor de 80 años, por lo que un número de estos puede deberse al proceso fisiológico de la vejez.

1. Son depósitos intracelulares compuestos de la proteína τ anormalmente plegada e hiperfosforilada, formando filamentos helicoidales pareados asociados a ubiquitina y son reflejo de la destrucción de microtúbulos y neurofilamentos, manifestando el daño y posterior muerte neuronal. Solamente un ovillo de fibrillas indica el lugar donde previamente ha existido una neurona. Empiezan a desarrollarse en la parte profunda del cerebro, en una zona llamada corteza entorrinal. Son menos frecuentes en el cerebro que las placas amiloideas; se encuentran en el citoplasma neuronal y su número está directamente relacionado con la severidad de la demencia, suelen ser más abundantes en las áreas donde es más intensa la destrucción neuronal.

Los ovillos neurofibrilares se localizan preferentemente en aquellas zonas donde se produce una disfunción neuronal mientras que la localización de las placas seniles es mucho más general e inespecífica dentro del cerebro de los pacientes. En la EA esta proteína τ se agrega formando filamentos helicoidales pareados y adoptando una conformación de lámina β.

Las autopsias cerebrales sugieren que la mayoría de las personas desarrolla algunas placas y ovillos con la edad, las personas con Alzheimer tienden a desarrollar muchos más y con un patrón predecible, que comienza en las áreas importantes para la memoria, antes de avanzar hacia otras regiones.

La mayoría de los expertos presumen que estas dos estructuras desempeñan una función crítica en bloquear la comunicación entre las células nerviosas y alterar los procesos que las células necesitan para subsistir.

Proteína Tau

La proteína tau fue descubierta en 1975 como un regulador importante del ensamblaje de la tubulina, para la formación de los microtúbulos en las células. Esta proteína se encuentra ubicada en el cromosoma 17 humano, con un tamaño aproximado de 100 Kb con 16 exones, se localiza principalmente en el cerebro y posee seis isoformas identificadas en el sistema nervioso central, debido al corte y empalme alternativo del ARNm, más concretamente de los exones 2, 3 y 10 del gen que codifica la proteína tau (cromosoma 17), cada una con dos dominios: el dominio de proyección en el amino terminal y el dominio de unión a microtúbulos en el carboxilo terminal.

La proteína tau se caracteriza por fosforilarse fácilmente, lo que permite su movilidad dentro de la  neurona. Cuando la  proteína tau es fosforilada  en las regiones ricas en prolina se distribuye en los compartimientos somatodendríticos; cuando estas regiones son fosforiladas se encuentra en la parte distal de los axones, en el mismo sitio en el que se localiza cuando es fosforilada en la región carboxilo terminal.

Los sitios de fosforilación de la proteína tau se  dividen  en dos: los que pueden  ser modificados por quinasas de  serina/treonina seguidas de prolina. De acuerdo con el patrón de fosforilación establecido por las diferentes quinasas, se regulan las distintas funciones de la proteína tau en el espacio celular. 

Las neuronas especializadas en conducir impulsos nerviosos poseen una única prolongación a partir del soma que recibe el nombre de axón. A lo interno del axón, dispuesta de forma longitudinal, se encuentra una estructura conocida como citoesqueleto; que participa en las funciones de transporte de nutrientes y mantenimiento de la integridad neuronal. Esta infraestructura posee tres componentes principales: neurofilamentos, microfilamentos y microtúbulos; en particular, estos últimos están formados por alfa y beta tubulina, estabilizadas gracias a la unión de la proteína tau (cada proteína tau estabiliza los microtúbulos cuando es fosforilada) lo que permite el transporte axonal de proteínas, vesículas y otras sustancias.

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