Accion Del Omeprazol Y Ranitidina

Omeprazol

Mecanismo de acción

En animales, los estudios autorradiográficos realizados con omeprazol marcado con H3 permitieron comprobar una distribución inicial del preparado en la mayoría de los órganos y en sangre, luego de su administración intravenosa. Sin embargo, luego de 16 horas de su inyección, la droga se confinó a la mucosa gástrica. La marcación se limitó a las células parietales. Las organelas predominantemente marcadas fueron las tubulovesículas y los canalículos secretorios. Estos experimentos demostraron que el omeprazol se localizó exclusivamente en regiones ricas en BP.

Los estudios de separación con electroforesis en gel de poliacrilamida indicaron, asimismo, que la radiomarcación se limitaba a la fracción de 92 kD en el homogeneizado crudo de mucosa gástrica, zona peptídica correspondiente a la BP.

Las investigaciones demostraron con claridad, según los expertos, que el omeprazol administrado a animales marcaba selectivamente la BP de la mucosa oxíntica.

En los primeros estudios, la droga fue administrada a ratas en dosis submáximas. Este tratamiento se asoció con una inhibición de la secreción ácida y de la actividad de la BP en forma dosis dependiente. En dosis de 40 µmol/kg el omeprazol inhibió por completo la secreción ácida. Los experimentos, a su vez, permitieron confirmar que el fármaco inhibe la actividad de la BP.

El fármaco es capaz de inhibir la respuesta ácida frente a todos los agonistas, mientras que los antiH2 solo bloquean la secreción ácida estimulada por histamina, comentan los autores.

Desde el punto de vista químico, el omeprazol se caracteriza por ser una base débil (pKa= 4). Esto ocurre a causa de que a pH fisiológico, la droga se presenta fundamentalmente como una base neutra. La misma alcanza las células parietales desde la sangre y difunde en los canalículos secretorios de estas células. Debido a que el pH prevalente en este sitio es inferior a 1, el omeprazol se protona. Esta forma cargada tiene una permeabilidad limitada. Por lo tanto, es retenida en el compartimiento ácido de la célula parietal con un enriquecimiento de la droga en los canalículos ácidos. Mediante dicho mecanismo el fármaco actúa principalmente como una prodroga para el principio activo generado en las proximidades de la BP. El índice de conversión del omeprazol, enfatizan los especialistas, es altamente dependiente del pH de la célula parietal. Los estudios in vivo indicaron que es más eficaz cuando se lo administra durante la estimulación de la secreción ácida (reacción de catálisis ácida). En forma similar, su actividad disminuye gradualmente cuando las células parietales están en estado basal o inhibidas por cimetidina o somatostatina en el momento de la administración del omeprazol.

La unión del inhibidor generado por el fármaco tiene lugar en el sector luminal de la BP. El inhibidor activo reacciona rápidamente con grupos mercapto en el lado luminal de la enzima blanco, dando lugar a la formación de un complejo unido de manera covalente al receptor. El inhibidor acoplado puede ser desplazado por el agregado de b mercaptoetanol, lo cual indicaría que el derivado de la droga y la BP se unen por un puente disulfuro. El inhibidor activo, en su forma de catión permanente, no puede volver a penetrar fácilmente la membrana secretoria.

Estabilidad a diferentes valores de pH

El omeprazol y sus análogos son protolíticamente activos en dos reacciones. Pueden aceptar un protón en el nitrógeno del anillo piridínico pKa(1) de 4.0, como se mencionó; o bien, se puede liberar un protón del grupo NH del benzomidazol, con un pKa(2) de 8.7. Con valores de pH por debajo del pKa(1) los compuestos están fundamentalmente cargados con protones en el anillo piridínico. Con pH por encima del pKa(2), en tanto, están principalmente exentos de protones en el anillo benzoimidazol. Con pH intermedios entre los dos pKa predomina la forma neutra que es la única forma reactiva.

La sustitución, en el anillo benzoimidazol, da lugar a dos tautómeros distintos, dependiendo de cuál de los dos nitrógenos se carga con el protón. En solución, estos tautómeros rápidamente se interconvierten y predominará la forma con mayor pKa.

Relación entre actividad y estructura

La droga debe tener tres elementos en su estructura para ser activa. Ellos son el anillo aromático con un átomo dador de electrones, una molécula aromática con un sitio aceptor de electrones y una cadena de unión con un grupo sulfuro directamente unido al sitio aceptor. La metilación del grupo NH en la molécula de omeprazol da lugar a la formación de un compuesto con algo de efecto con mucha menor actividad, señalan los autores.

La mayoría de los productos análogos están construidos sobre la misma base estructural del omeprazol, el 2-piridinmetilsulfinilbenzoimidazol. En algunos análogos, comentan los autores, uno de los anillos heterocíclicos se sustituyó por otro grupo. Sin embargo, se espera que todos los compuestos tengan un mecanismo de acción igual o muy similar al del omeprazol.

Farmacología humana y animal

La droga fue investigada en humanos, perros y ratas. En el perro, el fármaco inhibe la secreción ácida inducida por histamina, pentagastrina y urecolina. En el hombre se comprobó que la droga es capaz de inhibir la respuesta secretoria a la alimentación, histamina, pentagastrina y betazol. Se vio, además, que el omeprazol reduce eficazmente la acidez intragástrica de 24 horas en pacientes con úlcera péptica.

De manera opuesta a los antiH2 y los agentes anticolinérgicos, el omeprazol tiene un efecto antisecretorio de larga duración, aproximadamente de 4 a 5 días después de una dosis inicial que bloquea por completo la secreción ácida. Después de finalizado el tratamiento, la secreción vuelve a valores normales con igual intervalo. Estas observaciones indican la falta de necesidad de cambiar la dosis del medicamento en tratamientos prolongados. Este efecto se comprobó en pacientes con síndrome de ZE, tumor productor de gastrina, en quienes 60 mg de omeprazol bloquean la secreción ácida durante largos períodos. La concentración plasmática pico se logra a los 30 minutos y la vida media en plasma es de 40 a 60 minutos. Sin embargo, el efecto antisecretorio máximo se observa casi una hora después de haber sido administrado, lo cual demuestra la falta de correlación entre la concentración plasmática y el efecto inhibitorio.

Metabolismo

Después de la administración oral, el 54% del fármaco está disponible en la circulación sistémica debido a la eliminación por primer

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