Antipireticos, Analgesicos y antiinflamatorios Cap # 34

Antipireticos, Analgesicos y antiinflamatorios  Cap # 34

AINES

La mayor parte de los AINES habituales que se comercializan en la actualidad actúan inhibiendo las enzimas prostaglandina G/H sintasas,que en términos coloquiales se conocen como las ciclooxigenasas (COX,ciclooxygenases).

AINES no selectivos

Si piensa que la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) es mediadora de gran parte de las acciones antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias de los NSAID habituales.

En tanto que la inhibición simultanea de la cilooxigenasa-1 (COX-1) en su mayor parte , pero no en forma exclusiva, contribuye a los efectos secundarios indeseables en el tubo digestivo.

Dolor:

• a nivel central COX-1 y COX-2 se expresan en la medula espinal bajo condiciones basales y liberan prostaglandinas en respuesta a estímulos dolorosos periféricos.
• PGE2, PGD2, PG12 y PGF2a:

Pueden incrementar la excitabilidad en la transmisión neuronal del dolor a través de la medula espinal, produciendo hiperalgesia y Alodinia. 

Hueso:

• Las prostaglandinas son moduladores potentes del metabolismo óseo.
• COX-1 se expresa en el hueso sano.
• COX-2 presenta regulación ascendente en situaciones como inflamación y durante la tensión mecánica.
• PGE2 estimula la formación de hueso al incrementar la osteoblastogenesis.
• La resolución ósea también es mediada por PGE2, mediante activación de osteoclastos.

Factor activador de plaquetas:

Historia:

Henson en 1971 demostro que un factor soluble liberado de los leucocitos causaba la agregación plaquetaria

La llamaron: Factor activador de plaquetas PAF.

• Muirhead describió un lípido renal polar anthipertensivo (APRL)idéntico al PAF .
• Hanahan sintetizaron acetil gliceril éter fosfocolina (AGEPC) idéntico al PAF.
• El nombre común para todos ellos es el paf

PAF:

• Al igual que los eicosanoides PAF no se almacena en las células , si no que se sintetizan en respuesta a la estimulación .
• 1-0-alquil-2-cetil-sn-glicerol-3-fosfocolina.

Quienes sintetizan al PAF:

1. Plaquetas
2. Neutrófilos
3. Monocitos
4. Eosinofilos
5. Células mesangiales renales
6. Células de la medula renal
7. Células del endotelio vascular.

Mecanismo de acción del PAF:

El PAF extracelular ejerce su acción al estimular GPCR especifica.

El receptor de PAF se acopla para la activación de la via PLC-ip3-CA+2 a través de Gq y para la inhibición de la adenilciclasa a través de G1

La activación de PLA2, C y D da origen a segundos mensajeros:

Prostaglandinas derivadas de AA, TXA2, leucotrienos que serían mediadores extracelulares de los efectos PAF.

El PAF ejerce muchas de sus acciones proinflamatorias importantes sin abandonar su célula de origen.

Ejemplo; se sintetiza de forma regulada por las células endoteliales estimuladas por mediadores inflamatorios.

Las moléculas del PAF se presentan en la superficie del endotelio donde activadores de PAF en células yuxtapuestas, incluyen:

1. plaquetas
2. leucocitos polimorfonucleares
3. monocitos que actúan en forma cooperativa con la selectina p para favorecer la adhesión.

Esta función es importante para organizar la interacción de plaquetas y células inflamatorias circulantes con el endotelio inflamado.

Función normal y patológica del PAF

Al PAF se le percibe como un mediador en eventos patológicos y se le ha implicado en :

1. Asma alérgica
2. Choque endotoxico
3. Pancreatitis aguda
4. Ciertos canceres
5. Inflamación dérmica
6. Enfermedades cardiovasculares inflamatorias (ateroesclerosis)

Aun en estudio :

• Reproduccion y trabajo de parto
• Participacion en la ovulación, implantación y trabajo de parto .

Inflamación :

Es la repuesta a un estímulo nocivo.

Puede ser desencadenado por una amplia variedad de compuestos nocivos:

1. Infecciones
2. Anticuerpos
3. Lesiones físicas

La capacidad para establecer una respuesta inflamatoria es esencial para la supervivencia ante:

1. Los patógenos ambientales
2. Las lesiones

Las manifestaciones características son:

1. Dolor
2. Rubor
3. Tumoración.

Características fisiológicas:

• Vasodilatación local transitoria
• Incremento de la permeabilidad capilar
• Infiltración de leucocitos y células fagocitadas.
• Degeneración y fibrosis del tejido.

Inflamación:

La biosíntesis de prostanoide aumenta en forma notable en el tejido inflamado.

La prostaglandina E” (PGE2) y la prostaglandina (PG12) son los principales prostanoides que median la inflamación.

PGD2 es un producto importante de las células cebadas que contribuyen a la inflamación de las respuestas alérgicas, sobre todo en el pulmón.

Moléculas que intervienen para favorecer el proceso inflamatorio: mediadores Inflamatorios:

1. Histamina
2. Bradicinina
3. 5-Hidroxitriptamina
4. Leucotrienos
5. Prostanoides
6. Factor activador de plaquetas

Inflamación: los inhibidores de la COX que deprimen la formación de prostanoides son antinflamatorios eficaces y muy utilizadas .

Principales prostanoides mediadores de inflamación :

1. Prostaglandina PGE2 = receptores :EP2/1p
2. Prostaciclina PG12
3. PGD2

Tanto COX-1 como COX-2 se expresan en la medula espinal bajo condiciones basales y liberan PG en respuestas a estímulos dolorosos periféricos.

La PGE2 con actividad central y tal vez también PGD2, PG12 y PGF2a contribuyen a la sensibilización central, un incremento de la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal de la medula que produce hiperalgesia y alodinia en parte por la desinhibición de las vías glicinergicas.

COX-2 basal, expresada tanto en las neuronas como en las células de la glía, contribuyen a la sensibilización central en la fase inicial de la inflamación periférica.

LA COX-2 se incrementa en forma amplia en la medula espinal al cabo de unas horas para contribuir a la sensibilización central prolongada.

Dolor:

Los nociceptores, terminaciones periféricas de fibras aferentes que perciben el dolor pueden ser activados por diversos estímulos como Calor, ácidos o presión.

Los mediadores inflamatorios liberados por células no neuronales durante la lesión de los tejidos aumentan la sensibilidad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor.

Principales componentes de la mezcla inflamatoria del dolor son:

1. Bradicinina
2. PG
3. LT
4. H+
5. Neurotransmisores (serotonina)
6. ATP
7. Neutrofinas

Tanto COX-1 y COX-2 se expresan en la medula espinal bajo condiciones basales y liberan PG en respuesta a estímulos dolorosos periféricos.

PGE2= con actividad central

PGD2[pic 1]

PG12        contribuyen a la sensibilización central.

PGF2a

Fiebre: la regulación de la temperatura corporal exige un equilibrio preciso entre la producción  y la perdida de calor, el hipotálamo regula el punto de equilibrio en el cual se mantiene la temperatura corporal.

Este valor predeterminado aumenta en la fiebre lo que refleja una:

1. infección
2. lesión histica
3. inflamación
4. rechazo de injerto
5. neoplasia maligna

• estos trastornos intensifican la formación de citosinas tales como :

1. IL-1B
2. IL-6                                  estos hacen las veces de pirógenos endógenos
3. TNF-a  
4. interferones

La respuesta tardía es mediada por la activación coordinada de la COX-2 y la PGE sintasa-1 microsomica.

Antiinflamatorios no esteroideos

Clasificación: en base a sus características químicas:

• inhibidores de la COX-1     

                                                                     tNSAID

• inhibidores de la Cox-2  

• inhibidor selectivos de la cox -2             Coxibs

Derivados del ácido salicílico:

1. ácido acetilsalicílico
2. diflusinal

Derivados del ácido propionico

1. naproxeno
2. ibuprofeno
3. flurbiprofeno
4. ketoprofeno

Derivados del ácido acético:

1. indometacina
2. etodolaco
3. diclofenaco
4. ketorolaco
5. sulindaco

Derivados del ácido enólico

1. Piroxicam
2. Fenilbutazona

Derivados del ácido fenamico :

1. Acido mefenamico
2. Acido meclofenamico

Alcalonas :

1. Nabumetona

Compuestos diarilheterociclicos:

1. Celecoxib
2. Valdecoxib
3. Rofecoxib
4. Etoricoxib

Generalidades :

La mayor parte de los NSAID son inhibidores competitivos, reversibles y de lugar activo de las enzimas COX. Pero el acido acetilsalicílico (ASA) acetila las isozimas y las inhibe de manera irreversible; el acido acetisalicilico suele distinguirse de los AINES tradicionales

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